Хронический панкреатит: что это, факторы риска, патогенез, диагностика, лечение, осложнения

Хронический панкреатит (ХП) включает прогрессирующие воспалительные и фиброзные изменения экзокринной части поджелудочной железы (ПЖ), являющиеся основой необратимого структурного повреждения, которое, в свою очередь, может привести к нарушению как эндокринной, так и экзокринной функций.

Эпидемиологические данные в отношении ХП недостаточно четко определены из-за трудностей в ранней диагностике и различной клинической прогрессии от острого панкреатита (ОП) до ХП. Однако современная литература указывает на рост заболеваемости и распространенности ХП.

Популяционное исследование, проведенное в клинике Мейо, выявило увеличение заболеваемости с 2,94 на 100 000 населения в 1977–1986 годах до 4,35 на 100 000 населения в 1997–2006 годах, а показатель распространенности составил 41,76 на 100 000 населения в округе Олмстед, штат Миннесота. Ретроспективное исследование с 1996 по 2003 год в Китае показало, что распространенность ХП выросла с 3,08 до 13,52 на 100 000 населения. В двух регионах Индии распространенность тропического ХП составила 20–125 на 100 000 населения. Несмотря на относительно низкую распространенность ХП, это заболевание обходится системе здравоохранения США более чем в 150 миллионов долларов в год.

В то время как ОП одинаково поражает как мужчин, так и женщин, ХП чаще встречается у мужчин. Также было показано, что его распространенность в 2–3 раза выше у афроамериканцев.

Клинические проявления включают боль в эпигастральной области с иррадиацией в спину, усиливающуюся после еды и сопровождающуюся тошнотой и рвотой. По мере прогрессирования заболевания продолжающаяся потеря экзокринной функции ПЖ может привести к «выгоранию» ПЖ, что сопровождается уменьшением или полным исчезновением боли. Однако этот вопрос остается весьма спорным. Вследствие экзокринной дисфункции ПЖ могут возникать нарушение всасывания жира и стеаторея. Также может развиться эндокринная недостаточность ПЖ, приводящая к нарушению толерантности к глюкозе и, в конечном счете, к сахарному диабету.

Сахарный диабет, возникающий вторично по отношению к заболеваниям экзокринной ткани ПЖ, классифицируется как сахарный диабет типа 3c (СД3c). Подобно сахарному диабету 1-го типа, СД3c является инсулинозависимым, но отличается вовлечением альфа-клеток, что нарушает выработку глюкагона, увеличивая риск гипогликемии. Кроме того, при СД3c редко развивается диабетический кетоацидоз ввиду отсутствия полной потери функции бета-клеток.

Было установлено, что ХП ассоциируется с почти 50% смертностью в течение 20–25 лет после установления диагноза из-за инфекций, мальнутриции и осложнений рецидивирующего панкреатита. Кроме того, ХП является наиболее сильным идентифицированным фактором риска развития рака ПЖ, повышая этот риск не менее чем в 13,3 раза. Кроме того, у пациентов с ХП и сахарным диабетом риск развития рака ПЖ в 33 раза выше.

Учитывая рост заболеваемости и распространенности ХП, потенциальные осложнения и высокую смертность, обязательным является понимание врачами факторов риска, патогенеза заболевания и лечения. Важен тот факт, что лучшее понимание механизма, лежащего в основе ХП, необходимо для разработки вариантов лечения для предотвращения прогрессирования ХП и развития СД3c и рака ПЖ.

Рецидивирующий ОП и ХП

В 1946 году H. W. Comfort et al. впервые предложили теорию, согласно которой рецидивирующий острый панкреатит (РОП) может приводить к ХП, на основании гистологических данных об эпизодах ОП у пациентов с ХП. Однако Марсельские критерии и пересмотренные Марсельские критерии 1980-х годов указывают, что ОП и ХП являются двумя различными заболеваниями.

Текущие литературные данные имеют тенденцию возвращаться к первоначальному предположению, что РОП может привести к ХП. В двух исследованиях сообщалось о прогрессировании от ОП до ХП с частотой от 4 до 24%. D. Yadav et al. сообщили о прогрессировании от ОП до ХП у 12,8% пациентов и обнаружили, что РОП являлся самым сильным прогностическим фактором для последующего диагноза ХП. В этом исследовании злоупотребление алкоголем и курение являлись ведущим независимым предиктором для РОП. Кроме того, эпизоды ОП периодически возникают у пациентов с наследственным панкреатитом (НП), что в конечном счете приводит к ХП.

Теория некроза-фиброза поддерживает представление о РОП как причине ХП. Воспаление и некроз вследствие повторяющихся эпизодов ОП приводят к образованию рубцов и выраженному фиброзу с обструкцией протоков. Кроме того, гипотеза о сигнальном приступе ОП предполагает, что первый эпизод ОП (сигнальный приступ) «сенсибилизирует» ПЖ, и каждый последующий эпизод панкреатита способствует увеличению воспаления и фиброза, что приводит к потере структуры и функции желез.

Факторы окружающей среды, связанные с рецидивирующим панкреатитом и ХП

Факторы риска ХП включают факторы окружающей среды, такие как алкоголь и курение, генетику и заболевания, сопровождающиеся обструкцией протоков. У некоторых пациентов этиология ХП остаётся невыясненной.

Интересно, что только у 3% лиц, злоупотребляющих алкоголем, развивается ХП, что позволяет предположить, что другие факторы риска могут играть ключевую роль в прогрессировании заболевания в дополнение к эффектам алкоголя.

Алкоголь

Алкоголь считается основной причиной ХП. В США злоупотребление алкоголем является этиологическим фактором заболевания почти в 50% случаев ХП. После эпизода ОП, связанного с алкоголем, риск прогрессирования ОП до ХП составлял приблизительно 14% при полном воздержании или случайном употреблении алкоголя, 23% при сниженном, но ежедневном употреблении, и 41% без изменений в употреблении алкоголя. D. Yadav et al. обнаружили порог в пять или более порций в сутки для повышенного риска развития ХП. Более того, многочисленные метаанализы показали, что увеличение потребления алкоголя экспоненциально повышает риск развития ХП.

Тем не менее, недавнее исследование показало, что умеренное употребление алкоголя (менее 2 порций в сутки) защищает от рецидивирующего ОП и ХП. Это открытие было подтверждено на животных моделях, в которых прием этанола ингибировал активацию ядерного фактора-κB, провоспалительного фактора транскрипции в ПЖ и усиливал защитную реакцию эндоплазматического ретикулума.

Интересно, что только у 3% лиц, злоупотребляющих алкоголем, развивается ХП, что позволяет предположить, что другие факторы риска могут играть ключевую роль в прогрессировании заболевания в дополнение к эффектам алкоголя. Животные модели дают основание полагать, что этанол увеличивает риск панкреатита при наличии второго фактора риска, такого как курение.

Генетика также была определена в качестве фактора риска у лиц, злоупотребляющих алкоголем. D. C. Whitcomb et al. обнаружили связь между генетическими вариантами CLDN2 у пациентов с алкоголизмом. CLDN2 является X-связанным геном, который кодирует белок claudin-2; этот белок повышенно экспрессируется ацинарными клетками ПЖ во время стрессовых состояний и может способствовать воспалению при ХП.

Курение

Курение и употребление алкоголя часто сочетаются и могут способствовать развитию ХП синергически. Исследование 108 курильщиков с алкогольным ХП показало, что курение ускоряет прогрессирование заболевания ПЖ в зависимости от его интенсивности и вне зависимости от уровня потребления алкоголя.

Генетические факторы

Наследственный панкреатит (HП) связан с РОП и ХП. Диагноз НП устанавливается с помощью генетического тестирования, но может быть подтвержден историей болезни и семейной историей. Впервые HП был описан у шести членов семьи из трёх поколений в 1952 году. Все члены семьи имели раннее начало панкреатита, диагностированного до третьего десятилетия жизни, и хронический рецидивирующий панкреатит. Наличие в анамнезе РОП в детском возрасте и семейного анамнеза рецидивирующего панкреатита/ХП у двух родственников первой степени родства или у трех родственников второй степени родства должно вызывать подозрение на возможный HП.

Со времени первого сообщения появилось больше литературных данных с описанием множества генов, вовлеченных в развитие заболевания. Первый генетический дефект был обнаружен в 1996 году. Мутация гена PRSS1, который кодирует трипсин, вызывает HП. Обычно трипсин превращает неактивные панкреатические зимогены в активные пищеварительные ферменты в двенадцатиперстной кишке. Однако преждевременное превращение трипсиногена в трипсин приводит к активации панкреатических зимогенов в ткани ПЖ; в конечном счете происходит повреждение паренхимы ПЖ и ее фиброз, приводящий к РОП/ХП. Наследование происходит по аутосомно-доминантному типу с переменной экспрессией.

ХП также был связан с мутациями потери функции. Гены SPINK1 и CTRC кодируют два разных белка, которые ингибируют трипсин. Таким образом, потеря функции SPINK1 и CTRC может привести к самоперевариванию ПЖ и панкреатиту.

Мутации трансмембранного регулятора муковисцидоза (CFTR) также связаны с ХП. CFTR имеет решающее значение для секреторной функции протоковых клеток ПЖ, способствуя оттоку пищеварительных ферментов в двенадцатиперстную кишку, предотвращая панкреатит. Было показано, что мутации CFTR связаны с ХП без легочных проявлений муковисцидоза. Интересно, что недавние исследования показали, что злоупотребление алкоголем ингибирует функцию CFTR.

Анатомические и обструктивные изменения

Обструкция протоков, вторичная по отношению к воспалительным стриктурам или злокачественным новообразованиям, может привести к хроническому обструктивному панкреатиту. Pancreas divisum может привести к РОП и последующему ХП. Более высокая частота pancreas divisum наблюдалась у пациентов с мутацией CFTR, что позволяет предположить, что эта аномалия может действовать синергически с генетическими факторами.

Другие факторы при рецидивирующем панкреатите и ХП

Несмотря на множество различных этиологических факторов ХП, у 10– 30% пациентов не идентифицируется причинный фактор в бимодальном распределении. Возможные механизмы раннего и позднего идиопатического ХП включают недиагностированные генетические дефекты и скрытое потребление алкоголя.

Форма идиопатического раннего ХП — это тропический панкреатит, также известный как фиброкалькулезный панкреатический диабет. Он встречается в тропических регионах мира, с более высокой распространенностью в Южной Индии — 20–125 на 100 000 населения.

Патогенез и потенциал развития терапии

ХП возникает в результате длительного хронического воспаления и фиброза ПЖ. Понимание этих процессов на клеточном и молекулярном уровне важно для создания будущих методов лечения в надежде предотвратить прогрессирование РОП и ОП.

Во время эпизодов ОП клетки паренхимы (ацинарные и протоковые) продуцируют провоспалительные цитокины, которые рекрутируют воспалительные клетки и приводят к дальнейшему повреждению и потенциальному некрозу тканей. Распространение острого воспалительного ответа может привести к хроническому воспалению при отсутствии соответствующего разрешения. На молекулярном уровне в моделях ХП было обнаружено, что звездчатые клетки ПЖ (ЗКПЖ) имеют определенное значение.

ЗКПЖ обычно присутствуют в «спокойном» состоянии в экзокринной части ПЖ, окружающей ацинарные и протоковые структуры, и обеспечивая структуру базальной мембраны и организацию эпителия ПЖ. Тем не менее, при ХП они участвуют в патогенезе заболевания после превращения в активированное или «миофибробластическое» состояние. В этом миофибробластическом состоянии ЗКПЖ продуцируют коллаген и другие белки внеклеточного матрикса, которые приводят к фиброзу; кроме того, они секретируют цитокины, способствующие в дальнейшем воспалительному процессу.

Фактор роста опухоли бета (ФНО-β) является цитокином, который играет ключевую роль в развитии фиброза посредством активации ЗКПЖ. Кроме того, на моделях животных показано, что механизм прогрессирования заболевания обусловлен взаимодействием между ЗКПЖ и ключевой воспалительной клеткой, альтернативно активированным макрофагом. Альтернативно активированные макрофаги секретируют ФНО-β, который поддерживает ЗКПЖ в миофибробластическом состоянии, тем самым способствуя воспалению и фиброзу. В свою очередь, ФНО-β-стимулированные ЗКПЖ продуцируют ключевые цитокины, такие как интерлейкин (ИЛ)-4 и ИЛ-13, которые способствуют альтернативно активированному состоянию макрофагов. Данная прямая связь является основой для воспаления и фиброза.

Недавняя работа показала, что курение путем взаимодействия с ЗКПЖ способствует фиброзу ПЖ через ИЛ-22-путь. Эти результаты ещё раз показывают значение взаимодействия между воспалительными и звездчатыми клетками ПЖ в патогенезе ХП.

Изложенные выше аспекты патогенеза указывают на то, что методы лечения, которые направлены на острое воспаление и предотвращение повторных эпизодов панкреатита, а также методы, тормозящие активность ЗКПЖ и их взаимодействие с иммунной системой, будут играть центральную роль в профилактике и лечении ХП.

Диагностика ХП

Диагноз ХП основывается на сочетании анализа истории болезни, факторов риска, результатов визуализации, эндоскопии и оценки функции ПЖ.

Анализы крови

При ОП активность амилазы и липазы крови повышена, тогда как при ХП сывороточные показатели этих ферментов обычно нормальные или слегка повышены из-за потери функциональной экзокринной ткани ПЖ вследствие фиброза ПЖ. Количество лейкоцитов и уровень электролитов, как правило, без особенностей, если только не произошло снижение потребления, имеют место рвота или недостаточность пищеварения. Может быть повышен уровень билирубина и щелочной фосфатазы в сыворотке крови, что свидетельствует о компрессии внутрипанкреатической части желчного протока отеком, фиброзом или раком ПЖ.

Циркулирующие в крови специфические биомаркеры, связанные с ХП, не установлены. Два недавних исследования показали повышение уровня ФНО-β. В других исследованиях сообщалось об увеличении содержания в крови матриксной металлопротеиназы-9 (MMP-9), фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) и растворимого фракталкина. Интересно, что уровень ИЛ-22 также был повышен у курящих пациентов с ХП. Таким образом, необходимы дополнительные исследования для выявления, проверки и валидации новых клинических биомаркеров активности заболевания и облегчения ранней диагностики ХП.

Визуализация

Визуализация может играть ключевую роль в диагностике ХП. Различные методы визуализации, включая трансабдоминальное ультразвуковое исследование, эндоскопическое ультразвуковое исследование (ЭУЗИ), компьютерную томографию (КТ) и магнитно-резонансную томографию (МРТ), могут использоваться для выявления морфологических изменений в ПЖ.

Кальцификаты ПЖ являются патогномоничными для тяжелого течения ХП, они локализуются преимущественно в протоковой системе. Тем не менее, диагностика ХП только на основании визуализации является сложной задачей, учитывая, что морфологические изменения могут не появиться при визуализации до более поздних стадий заболевания. Это представляет проблему в диагностике ранней стадии.

Считается, что КТ является лучшим начальным тестом для диагностики ХП из-за высокой чувствительности и специфичности, а также способности потенциально идентифицировать другие причины боли в животе.

Трансабдоминальное ультразвуковое исследование и КТ могут применяться для выявления поздних стадий заболевания. Хотя ультразвуковое исследование относительно недорогое и не сопряжено с лучевой нагрузкой, его возможность визуализировать ПЖ является низкой по сравнению с другими методами. Множество гиперэхогенных очагов, отражающих наличие кальцификации, является классическим результатом, полученным при ультразвуковом исследовании. Они наблюдаются только у 40% пациентов.

Было показано, что в диагностике прогрессирующего ХП КТ обладает чувствительностью в диапазоне от 74% до 90% и специфичностью 80–90%. Результаты КТ включают расширение протоков ПЖ, атрофию паренхимы и кальцификацию ПЖ. Считается, что КТ является лучшим начальным тестом для диагностики ХП из-за высокой чувствительности и специфичности, а также способности потенциально идентифицировать другие причины боли в животе.

Магнитно-резонансная холангиопанкреатография (МРХПГ) и МРТ также используются для диагностики ХП и имеют преимущество, заключающееся в отсутствии лучевой нагрузки. Кроме того, МРТ имеет преимущество в возможности диагностики как паренхиматозных, так и протоковых изменений. МРТ/МРХПГ можно сочетать со стимуляцией внутривенным введением секретина для диагностики раннего ХП, при этом чувствительность — 77% и специфичность — 83%.

ЭУЗИ — важный метод визуализации для выявления ранних морфологических изменений при ХП. Он может обнаруживать незначительные изменения паренхимы и протоков, невидимые при КТ-сканировании, и может использоваться в случаях, когда КТ и МРТ не выявляют изменений.

Выделяют 9 критериев, используемых при диагностике ХП с помощью ЭУЗИ:

• 4 паренхиматозных признака, в т. ч. гиперэхогенные очаги, гиперэхогенные тяжи, дольчатая структура и кисты,
• 5 протоковых признаков, в т. ч. дилатация магистральных протоков, неравномерность просвета протоков, гиперэхогенные стенки, видимые боковые ветви и камни.

В настоящее время нет точного количества критериев, необходимых для диагностики ХП, но чувствительность и специфичность возрастают с увеличением их числа. Одно исследование показало чувствительность и специфичность 83% и 80% соответственно при выявлении не менее трех критериев, а другое исследование продемонстрировало чувствительность и специфичность 84% и 100% соответственно при выявлении не менее четырех критериев ЭУЗИ. ЭУЗИ с количественной оценкой эластографии также может использоваться для определения степени фиброза и помогает уточнить степень ХП. J. Iglesias et al., а также другие авторы обнаружили, что порог степени деформации 2,25 имеет диагностическую чувствительность и специфичность 91% для ХП, и имеет хорошую корреляцию с критериями ЭУЗИ.

Таким образом, применение ЭУЗИ для диагностики имеет некоторые ограничения и должно интерпретироваться в клиническом контексте. Кроме того, для улучшения диагностики и лечения необходимы дальнейшие достижения в методах визуализации

Одним из самых больших ограничений в использовании ЭУЗИ является низкая согласованность заключений различных исследователей. Исследования показывают хорошую согласованность по двум признакам: дилатация протоков (κ=0,6) и дольчатость структуры (κ=0,51), но низкую согласованность по остальным семи признакам (κ<0,4).

Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ) считалась «золотым стандартом» для выявления ранних изменений протоков ПЖ. Однако эта процедура является инвазивной, дорогостоящей и занимает много времени. Кроме того, ЭРХПГ может оценивать только изменения протоков. Более того, учитывая возможности МРХПГ и ЭУЗИ, ЭРХПГ играет меньшую роль в диагностике ХП. В самых последних рекомендациях Американского общества желудочно-кишечной эндоскопии (ASGE) в 2006 году рекомендовано резервировать применение ЭРХПГ для пациентов, у которых диагноз не уточнен, несмотря на оценку функции ПЖ, КТ/МРТ или ЭУЗИ.

Кембриджские критерии используются для диагностики ХП с помощью ЭРХПГ, которая даёт возможность выделить нормальный или неоднозначный характер изменений для легкого, умеренного или тяжелого ХП на основании изменений главного протока и боковых ветвей. В исследованиях, оценивающих точность результатов ЭРХПГ, проводилось сравнение с данными гистопатологии у пациентов с ХП, и обнаружено, что для пациентов в группе ранней стадии заболевания (нормальная, сомнительная, легкая степень изменений протоков на основе Кембриджских критериев) результаты ЭРХПГ коррелировали с данными гистопатологии у 67% пациентов и в 77% случаев при умеренной и тяжелой степени заболевания.

В настоящее время существует общее мнение, что ЭУЗИ представляет собой наиболее чувствительный метод визуализации, основанный на последующей возможности гистопатологического исследования биоптатов. Тем не менее, роль ЭУЗИ в выявлении пациентов с некальцифицирующим ХП противоречива. Одно исследование показало, что ЭУЗИ имеет хорошую информативность в диагностике раннего некальцифицирующего ХП с чувствительностью и специфичностью 90,5% и 85,7%, соответственно.

Однако в другом исследовании, в котором обследовались пациенты с болью в животе и некальцифицирующим ХП, требующим полной панкреатэктомии и аутотрансплантации островков, была обнаружена чувствительность 61%. Ещё одно противоречие заключается в том, что как результаты ЭУЗИ для ХП, так и гистопатологические особенности ХП неспецифичны. Аналогичные ХП данные могут быть получены при возрасте пациента старше 60 лет, влиянии этанола и некоторых факторов образа жизни. ЭУЗИ обнаруживает изменения ПЖ у пациентов без клинических проявлений ХП в возрасте старше 60 лет, и неясно, имеют ли эти данные клиническое значение.

Таким образом, применение ЭУЗИ для диагностики имеет некоторые ограничения и должно интерпретироваться в клиническом контексте. Кроме того, для улучшения диагностики и лечения необходимы дальнейшие достижения в методах визуализации.

Оценка функции ПЖ

Роль оценки функции ПЖ ограничена по сравнению с простотой и информативностью методов визуализации, как обсуждалось ранее. Тем не менее, функциональное тестирование можно провести в случаях неоднозначных результатов визуализации.

Конечная стадия ХП развивается тогда, когда теряется более 90% экзокринной функции ПЖ, что в конечном счете приводит к экзокринной недостаточности ПЖ и стеаторее. Количественное определение фекального жира, собранного за 72 часа, может использоваться для диагностики стеатореи, хотя она неспецифична для ХП и может наблюдаться при заболеваниях тонкой кишки, таких как целиакия, болезнь Крона, и при синдроме избыточного бактериального роста.

Более специфические фекальные тесты на экзокринную недостаточность ПЖ включают фекальный химотрипсин и эластазу-1. Оба фермента вырабатываются ПЖ и остаются неизменными в желудочно-кишечном тракте. Эластаза-1 более специфична, чем химотрипсин, с чувствительностью, приближающейся к 100% при тяжелой недостаточности, а специфичность составляет 93%. Хотя этот тест информативен при тяжелом ХП, но при раннем или легком ХП фекальный эластазный тест менее чувствителен.

Экзокринная недостаточность ПЖ также может быть диагностирована с помощью серологии путем определения показателя трипсиногена (иммунореактивного трипсина) крови. Трипсиноген отражает ацинарную массу ПЖ, и было обнаружено, что уровни трипсиногена в сыворотке крови ниже 20 нг/мл обладают высокой чувствительностью при тяжелой экзокринной недостаточности ПЖ.

В ближайшем будущем может стать возможным исследование панкреатического секрета для выявления биомаркеров, которые характеризуют подгруппы пациентов и реакцию на конкретные терапевтические вмешательства

Также для оценки экзокринной функции ПЖ были разработаны дыхательные тесты. Пациенты принимают внутрь субстраты, помеченные 13 C, с тестовым завтраком; субстрат затем гидролизуется в двенадцатиперстной кишке пропорционально экзокринной функции ПЖ. Гидролизованные продукты абсорбируются, метаболизируются и в конечном счете достигают легочного эндотелия, где маркер высвобождается и измеряется в выдыхаемом воздухе. Существует много дыхательных тестов, которые могут оценивать функцию ПЖ, но наиболее чувствительный тест (триглицеридный) отражает активность липазы, поскольку было показано, что это первый фермент, активность которого снижается при панкреатической недостаточности. Существует множество различных субстратов для оценки активности липазы, все из которых основаны на приеме тестового завтрака с высоким содержанием триглицеридов.

Наиболее исследованным является смешанный триглицеридный дыхательный тест, который имеет чувствительность 89% и специфичность 81% для диагностики панкреатической недостаточности. Наряду с высокой чувствительностью при поздних стадиях заболевания C. Loser et al. показали чувствительность 46% при начальной стадии, что выше по сравнению с секретин-церулеиновым тестом. Прямое тестирование функции ПЖ путем измерения экзокринной секреции имеет более высокую чувствительность при ХП по сравнению с методами, описанными выше.

Прямые функциональные тесты ПЖ включают стимуляцию клеток панкреатических протоков и ацинарных клеток с помощью секретагогов. Хотя эти методы являются более инвазивными и трудоемкими по сравнению с косвенными методами, они более точные для диагностики раннего ХП. Существует много различных методов прямого тестирования функции ПЖ.

Тест Лунда считается наиболее физиологичным, но он больше не используется в клинических условиях, поскольку его чувствительность была низкой по сравнению с гормонально-стимулированными тестами с секретином или холецистокинином.

И ацинарные, и протоковые клетки ПЖ скомпрометированы при тяжелом ХП, но в настоящее время тестирование функции протоковых клеток с помощью стимуляции секретином преобладает (применяется чаще) над тестированием функции ацинарных клеток с помощью стимуляции холецистокинином. В ретроспективном исследовании, проведенном в 2013 году, G. Ketwaroo et al. обследовали пациентов с подозрением на ХП, но с нормальным результатами визуализации; им проводился секретиновый тест, при этом чувствительность и специфичность составили 82% и 86% соответственно. Кроме того, было установлено, что отрицательный прогностический уровень составляет 97%. Таким образом, у пациентов с подозрением на ранний ХП с отрицательным результатом визуализации для подтверждения диагноза ХП секретиновый тест может быть полезен.

В настоящее время отсутствуют клинически подтвержденные маркеры фиброза и воспаления в панкреатическом секрете, хотя предварительные исследования показали, что он может использоваться для различных исследований, оценивающих воспаление и фиброз. В ближайшем будущем может стать возможным исследование панкреатического секрета для выявления биомаркеров, которые характеризуют подгруппы пациентов и реакцию на конкретные терапевтические вмешательства.

Лечение хронического панкреатита

Боль в животе является наиболее выраженным симптомом у пациентов с ХП. Таким образом, большинство методов лечения направлены на облегчение абдоминальной боли. Появляется все больше доказательств того, что к боли приводят прогрессирующее развитие фиброза и последующая потеря нормальной ткани ПЖ, нарушение свободного оттока секрета, наряду с хроническим воспалением, вовлекающим интрапанкреатические нервы.

Традиционное лечение боли начинается с изменения образа жизни. Прекращение злоупотребления алкоголем и курения могут предотвратить прогрессирование заболевания и облегчить боль.

Анальгетики являются основой лечения. Рекомендации ВОЗ могут использоваться в качестве руководства для облегчения боли, начиная с нестероидных противовоспалительных препаратов и переходя к сильным опиоидам. Трициклические антидепрессанты, такие как амитриптилин и нортриптилин, могут использоваться для уменьшения нейропатической боли с умеренной эффективностью. Было показано, что прегабалин облегчает боль при ХП.

Заместительная терапия панкреатическими ферментами (заместительная ферментная терапия — ЗФТ) также может использоваться для облегчения боли, хотя данные остаются спорными. При исследованиях, давших положительные результаты, использовались панкреатические ферменты без оболочки, которые недоступны, а преимущества могут быть связаны с эффектом плацебо. Метаанализ, проведенный в 1997 году, не выявил значительных преимуществ ЗФТ для облегчения боли. Тем не менее, ЗФТ не имеет побочных эффектов и показана пациентам с экзокринной недостаточностью ПЖ и стеатореей.

Антиоксидантная терапия является еще одним вариантом для лечения боли. J. M. Braganza et al. предположили, что одним из механизмов патогенеза ХП является окислительный стресс, приводящий к повреждению протоковых и ацинарных клеток. Современные данные свидетельствуют о том, что снижение уровня антиоксидантов у пациентов с ХП может быть связано с уменьшением потребления и всасывания, вторичным по отношению к боли и мальабсорбции, соответственно. Недавний метаанализ показал уменьшение боли при применении антиоксидантов, состоящих из органического селена, аскорбиновой кислоты, бета-каротина, альфа-токоферола и метионина.

Применение симвастатина и аторвастатина было связано с общим снижением риска ОП. Дальнейший анализ подгрупп выявил снижение риска у пациентов с хроническим злоупотреблением алкоголем; это предполагает возможность использования симвастатина для предотвращения рецидивирующего панкреатита и, следовательно, ХП. В настоящее время проводится клиническое исследование для проверки этой возможности под названием «Симвастатин для уменьшения выраженности панкреатита у пациентов с рецидивирующим ОП или ХП» (ClinicalTrials.gov).

Если медикаментозная терапия остается неэффективной, могут быть использованы более инвазивные методы обезболивания. Эндоскопическая декомпрессионная терапия с помощью сфинктеротомии и установки стентов может проводиться у пациентов с обструкцией протоков камнями или протоковым стенозом. В 2002 году T. Rosch et al. в многоцентровом долгосрочном исследовании показали, что у двух третей пациентов после эндоскопического вмешательства наблюдалось долговременное облегчение боли на период от 2 до 12 лет. В недавнем метаанализе показано, что дистанционная ударно-волновая литотрипсия также может использоваться для облегчения боли, вторичной по отношению к обструкции протоков конкрементами. Кроме того, можно использовать блокаду чревного сплетения под контролем ЭУЗИ со стероидами или алкоголем, хотя только у 10% пациентов было достигнуто облегчение боли в течение более 24 недель.

Существуют хирургические методы при отсутствии эффекта медикаментозной и минимально инвазивной терапии. Эти методы включают декомпрессию и дренирование или резекцию ПЖ.

Хирургическая декомпрессия показана пациентам с рефрактерной болью и расширением протоков ПЖ. В 2011 году D. L. Cahen et al. обнаружили, что хирургическая декомпрессия эффективна для обезболивания в 80% по сравнению с 38% при эндоскопической декомпрессии, хотя при хирургическом лечении заболеваемость и смертность действительно увеличиваются.

Резекция ПЖ показана пациентам, у которых обнаружен рак ПЖ или воспалительная масса, вызывающая обструктивный ХП, и у пациентов с поражением малых протоков, в случаях, когда процедура декомпрессии не будет эффективна. Однако могут возникнуть побочные эффекты, включая эндокринную и экзокринную недостаточность. Для устранения эндокринной недостаточности были разработаны новые методы лечения, такие как аутотрансплантация островков. Одно исследование показало успех в профилактике сахарного диабета у 10 из 14 пациентов, получивших более 300 000 островков. С экзокринной недостаточностью можно справиться с помощью ЗФТ и витаминных добавок.

Осложнения

ХП может привести к осложнениям, таким как экзокринная и эндокринная недостаточность ПЖ. Экзокринная недостаточность может возникать при запущенном заболевании, которое клинически проявляется потерей массы тела, нарушением всасывания и стеатореей. ЗФТ и витаминные добавки являются основой лечения. Кроме того, в сутки должно потребляться достаточное количество калорий, чтобы обеспечить увеличение массы тела. Если симптомы сохраняются, можно использовать триглицериды со средней длиной цепи, так как они непосредственно поглощаются слизистой оболочкой кишечника даже в отсутствие панкреатической липазы или желчных солей.

Эндокринная недостаточность также может возникать вторично вследствие разрушения островковых клеток, что в конечном счете может привести к СД3c. Он, как правило, лечится аналогично сахарному диабету 2-го типа с первоначальным применением метформина, но большинство пациентов с СД3c в конечном счете будут инсулинозависимыми.

Кроме того, пациенты с СД3с более подвержены гипогликемическим эпизодам, поскольку секреция глюкагона нарушена. Следовательно, пациенты должны быть осведомлены о признаках и симптомах гипогликемии и подготовлены к лечению острых гипогликемических эпизодов.

Общая цель менеджмента ХП должна быть направлена на выявление патогенеза заболевания и механизмов его прогрессирования.

При прогрессировании фиброза могут образовываться псевдокисты. 39% псевдокист у пациентов с ХП спонтанно рассасываются. Псевдокисты при достаточно большом размере могут вызывать сильную боль, инфекцию, сдавление сосудов, кровотечение или стеноз желчных путей. Все эти данные являются показаниями для эндоскопического дренажа. Хирургическое вмешательство показано в случаях, когда эндоскопическое дренирование неэффективно или при наличии больших множественных кист.

Заключение

В этом обзоре изложены современные методы диагностики и лечения, а также проблемы, с которыми мы сталкиваемся при ХП. Общая цель в данной области должна быть направлена на выявление патогенеза заболевания и механизмов его прогрессирования. Подход должен быть междисциплинарным и включать следующие варианты сбора информации:

• 1. Изучение генетических факторов и факторов образа жизни, связанных с прогрессированием заболевания, особенно при «идиопатическом» ХП.
• 2. Определение и поиск новых биомаркеров и методов визуализации для облегчения ранней диагностики и персонализированного лечения рецидивирующего панкреатита и ХП с учетом специфических факторов иммунной системы и улучшения оценки фиброза ПЖ, повышения эффективности лечения отдельных групп пациентов.
• 3. Разработка новых, точных и удобных тестов для диагностики экзокринной недостаточности ПЖ и мониторинга ответа на лечение.
• 4. Распространение методических материалов для использования врачами с целью консультирования пациентов в отношении изменений образа жизни, необходимых для улучшения результатов лечения.
• 5. Определение механизмов СД 3с и его отличия от других форм сахарного диабета.
• 6. Определение риска распространенности СД 3с, оптимальных стратегий его лечения.
• 7. Изучение новых методов лечения боли, связанной с ХП, включая фармакологическую и нефармакологическую терапию, такую как когнитивно-поведенческие подходы.
• 8. Разработка терапии на основе механизмов патогенеза заболевания для профилактики и лечения ХП.
• 9. Проведение клинических исследований и оценка новых методов лечения.