Анкилозирующий спондилит, АС (болезнь болезнь Штрюмпеля-Бехтерева-Мари): определение, причины, симптомы, патогенез, лечение

Достижения фундаментальной медицины и взаимодействие клиницистов различных специальностей обеспечили значительный прорыв в понимании генетических, патофизиологических механизмов, а также в диагностике и лечении спондилоартритов — группы заболеваний, к которым относятся анкилозирующий спондилит, псориатический артрит, реактивный артрит и др.

Известный российский клиницист-ревматолог Н. В. Бунчук пишет: «В англоязычной ревматологической историографии давно и не без оснований считается, что первыми в клиническом описании анкилозирующего спондилита (АС) были ни А. Штрюмпель (1884), ни В. М. Бехтерев (1892) и ни П. Мари (1898), а девять английских врачей: В. Travers (1824), Р. М. Lions (1831), В. Brodie (1850), J. Paget (1877), С. Fagge (1879), Е. Bradford (1833), Н. Н. Glutton (1883) и N. Davis-Colley (1885)».

В современных классификациях спондилоартритов (СпА) эпонимический термин «болезнь Штрюмпеля-Бехтерева-Мари» уже не используется, однако в отечественной литературе приоритет В. М. Бехтерева в описании АС подчеркивается до настоящего времени.

В 1892 году профессор В. М. Бехтерев подробно описывает трех наблюдаемых больных с выраженным искривлением позвоночника «кзади», болью в спине (поясница, грудной отдел), которая была настолько сильной, «что больной почти не мог ездить на извощиках вследствие тряски», «голова кажется выдвинутой вперед и слегка опущенной», обращала «внимание поразительная неподвижность позвоночника...», пациент «производил впечатление человека, с упорством смотрящего на свои ноги...».

И уже в те годы В. М. Бехтерев, наряду с классической картиной поздней стадии спондилита, выделил 2 важных феномена при развитии АС: наследственность и травматическое повреждение спины как триггер заболевания.

Последующие этапы изучения болезни Бехтерева включали:

• / В 40-е годы XX века обсуждается вопрос: особый ли это вариант ревматоидного артрита или отдельная нозологическая форма? Серонегативность по ревматоидному фактору позволила окончательно выделить отдельное заболевание — анкилозирующий спондилоартрит.
• / Необходимость создания диагностических критериев АС — первое рабочее совещание по этому вопросу было инициировано Национальным институтом здоровья США. За ним последовал второй симпозиум (Рим, 1960), организованный Советом международных медицинских научных организаций и Всемирной организацией здравоохранения, на котором были приняты первые критерии диагностики АС (Римские критерии АС, 1961), позднее претерпевшие модификации.
• / Обнаружение ассоциации заболевания с антигеном гистосовместимости — HLA-B27.
• / Описание концепции серонегативных спондилоартритов, создание международной группы экспертов по АС, что вызвало настоящий прорыв в лечении заболевания (наступила эра генноинженерной терапии в лечении АС).

Большое внимание уделено аксиальному спондилоартриту (аксСпА) как ранней дорентгенологической стадии анкилозирующего спондилита — заболеванию, которое появляется как патологический ответ тканей на иммунные и механические триггеры.

Несмотря на то что известны особенности АС как хронического, постепенно прогрессирующего воспалительного заболевания позвоночника, поражающего, главным образом, крестцово-подвздошные суставы, энтезы, суставы позвоночника, фиброзные кольца и связки позвоночника, постепенно приводящего к их анкилозированию и в ряде случаев сопровождающегося внескелетными проявлениями: поражение глаз (увеит), корня аорты (аортит) и почек (IgAнефропатия), — подчеркивается поздняя его диагностика.

До постановки диагноза АС пациенты нередко проходят длительное лечение по поводу «остеохондроза» (62%), реже — «реактивного артрита» (22% больных), «грыжи межпозвонковых дисков» (16%), «недифференцированного артрита» (5%).

Как правило, проходит от 4 до 9 лет, когда устанавливается диагноз СпА и начинается таргетное лечение, но в этот период чаще всего уже имеются продвинутые рентгенологические изменения скелета.

РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ В РАЗВИТИИ СПА

В ряде исследований показано, что семейный анамнез АС или переднего увеита играет важную роль в выявлении случаев аксСпА, поскольку это связано с носительством генетического маркера HLA-B27.

Так, пациентов с хронической болью в спине (ХБС), подозреваемых на наличие аксСпА из когорты SPACE (n=438) и когорты DESIR (n=647), опрашивали о наличии СпА у родственников 1-й или 2-й линии родства. Была оценена связь между семейным анамнезом, наличием HLA-B27, сакроилеитом по данным МРТ или рентгенографии, диагностикой аксСпА и критериями Аssessment of SpondyloArthritis International Society (ASAS) у пациентов с ХБС.

Показано, что семейный анамнез РеА, воспалительных заболеваний кишечника или псориаза не способствует выявлению аксСпА у пациентов с ХБС. Эти данные свидетельствуют о том, что широко используемое в ASAS определение «семейный анамнез» СпА требует пересмотра. Известно, что АС связан с носительством антигена главного комплекса гистосовместимости HLA-B27, расположенного на коротком плече хромосомы 6p. HLA-B27 обнаруживается не менее чем у 90% больных АС, но его клиническая роль неоднозначна.

Вклад HLA-B27 в наследуемость АС составляет всего ~20%. В связи с прогрессом в исследованиях ассоциаций всего генома (GWAS) и других технологий в последние годы были идентифицированы гены не-HLA-B27 и даже не-HLA. В настоящее время изучается влияние на предрасположенность к АС некоторых генов, находящихся вне главного комплекса гистосовместимости, например генов IL23R и ARTS1 (endoplasmic reticulum aminopeptidase-1).

Сегодня исследование генов и полиморфизмов, не относящихся к HLA-B27, выявило разницу в механизмах патогенеза заболеваний между различными этническими группами и сформировало новое направление в изучении патогенеза и лечения АС.

Исследования M. A. Brown с соавт. по поиску геномных ассоциаций показали, что риск развития АС связан с определенными аллелями генов системы антиген-презентации (HLA, ERAP1/2), а также аллелями генов ряда рецепторов цитокинов, задействованных в провоспалительных реакциях.

Известная выраженная ассоциация риска развития АС с определенными аллелями гена HLA-B и наличие протективных вариантов HLA-B в 1990 году стали основой гипотезы возникновения АС в результате распознавания Т-клетками собственного антигена организма в комплексе с молекулой HLA-B27.

Однако недавние исследования клонального репертуара Т-клеток больных АС позволили определить группу клонов цитотоксических Т-лимфоцитов с высокогомологичной структурой антигенраспознающей части Т-клеточного рецептора (ТКР), специфически обнаруживающихся в периферической крови и синовиальной жидкости пораженных суставов больных АС.

В российском исследовании Е. А. Комеч и соавт. впервые изучен клональный состав фракции Т-лимфоцитов, экспрессирующих маркеры активации HLA-DR и CD38, периферической крови пациента с анкилозирующим спондилитом, в котором показано обогащение фракции малочисленными в общем репертуаре Т-клеток клонотипами и отсутствие выраженной олигоклональности субпопуляции на фоне активной стадии заболевания. В составе репертуара фракции обнаружен ряд клонотипов субпопуляций цитотоксических и хелперных Т-клеток, которые, вероятно, связаны с воспалительной реакцией при АС.

Дальнейшие изучения антигенной специфичности выявленных клонотипов являются перспективными в понимании развития заболевания и, возможно, в разработке специфических методов его лечения.

ДЕФИЦИТ ВИТАМИНА D, СОСТОЯНИЕ МИКРОБИОТЫ И АНКИЛОЗИРУЮЩИЙ СПОНДИЛИТ

В публикациях последних лет большое внимание уделяется дефициту витамина D при различных ревматических заболеваниях. Однако на сегодняшний день данные противоречивы.

Протекторная роль витамина D продемонстрирована в исследовании G. Cai с соавт., в котором получены данные о положительной корреляции между сывороточным уровнем концентрации 25(ОН)D и тяжестью заболевания. Однако в некоторых исследованиях показана и отрицательная корреляция между уровнем витамина D и активностью заболевания (BASDAI), скоростью оседания эритроцитов и уровнем С-реактивного белка. В обзоре рассматриваются 8 исследований типа «случай — контроль», средний уровень 25-гидроксивитамина D3 составлял 22,8 ± 14,1 нг/мл у 555 пациентов с АС в сравнении с 26,6 ± 12,5 нг/мл у 557 здоровых людей.

Новое направление в изучении развития и поддержания воспаления при АС — дисбаланс в микробиоте. R. E. Hammer с соавт. провели исследование на трансгенных линиях мышей, позитивных по HLA-В27. Оказалось, что у особей, находившихся в среде, свободной от бактериальных инфекций, не развивалось воспаление кишечника и суставов, в то время как у других, находящихся в контакте с окружающей средой, формировалась классическая картина СпА с поражением кишечника, периферическим артритом, сакроилеитом, увеитом и псориазом.

Микробиота кишечника, включая Lachnospiraceae, Veillonellaceae, Prevotellaceae, Porphyromo adaceae и Bacteroidaceae, отличается у пациентов с АС и здоровых людей [26]. Разница в составе микробиоты была также обнаружена между HLA-B27(+) и HLA-B27(–) братьев и сестер, что может свидетельствовать о влиянии генетического фона на состав кишечной микробиоты.

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ АНКИЛОЗИРУЮЩИМ СПОНДИЛИТОМ

Классический терапевтический подход к ведению больных АС основан на комбинации немедикаментозных и медикаментозных методов лечения.

Среди немедикаментозных методов первостепенное значение имеет обучение пациента и регулярная лечебная физкультура, желательно в форме групповых занятий.

Основные цели лекарственной терапии:

• уменьшение (купирование) воспаления,
• улучшение самочувствия,
• повышение функциональных возможностей,
• замедление структурных повреждений.

К лекарственным средствам, использующимся в лечении АС, относятся:

• нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП),
• глюкокортикостероиды,
• генноинженерные биологические препараты.

Болезнь-модифицирующие противовоспалительные препараты (метотрексат, сульфасалазин и др.) не продемонстрировали значимого результата в уменьшении скорости прогрессирования заболевания, поэтому их назначение не рекомендуется, кроме случаев наличия периферического артрита. АС — единственное ревматическое заболевание, при котором длительный прием НПВП патогенетически обоснован.

НПВП являются препаратами первой линии при наличии боли и скованности у пациентов и должны быть назначены сразу после постановки диагноза.

Выбор конкретного препарата основывается на знании уровня желудочнокишечных и кардиоваскулярных побочных эффектов, а также на наличии доказательной базы по эффективности при АС. W. Asghar и F. Jamali изучили 2422 публикации, из них отобрали 19 обсервационных или рандомизированных контролируемых исследований, опубликованных в период до апреля 2014 года и содержащих сведения о кардиальной или общей летальности (длительность приема препарата более 90 дней) и/или сосудистых/почечных осложнениях (любая длительность приема) на фоне применения мелоксикама.

Согласно данным 5 исследований, прием мелоксикама и напроксена в течение более чем 90 дней не ассоциировался с повышением риска кардиальных осложнений (диагностированная ишемическая болезнь сердца, остановка сердца, нарушения сердечного ритма, сердечная недостаточность), в то время как прием рофекоксиба и диклофенака сопровождался повышением кардиального риска.

При анализе всех 19 исследований установлено, что прием мелоксикама ассоциируется с незначительным повышением совокупного риска (отношение шансов (ОШ): 1,14; доверительный интервал (ДИ): 1,041,25) в основном за счет сосудистого компонента (ОШ: 1,35; ДИ: 1,18-1,55) при отсутствии повышения кардиального (ОШ: 1,13; ДИ: 0,98-1,32) или почечного риска (ОШ: 0,99; ДИ: 0,72-1,35). По сравнению с мелоксикамом, прием других НПВП приводит к дозозависимому повышению совокупного риска.

Расположение препаратов по степени риска: рофекоксиб > индометацин > диклофенак > целекоксиб > напроксен > ибупрофен.

На величину ОШ также оказывали влияние тип заболевания, используемый препарат сравнения, а также сочетанный прием ацетилсалициловой кислоты. Достаточно высокая клиническая эффективность продемонстрирована в долгосрочном 12-месячном исследовании Мовалиса® при АС. По своей терапевтической активности 15 мг Мовалиса® оказывало такое же действие, как и 20 мг пироксикама. Повышение дозы до 22,5 мг/сут. не сопровождалось нарастанием противовоспалительного и анальгетического эффекта этого препарата.

Терапия генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) должна быть назначена/начата больному при персистирующей высокой активности АС, которая сохраняется несмотря на стандартную терапию НПВП.

Также ГИБП могут быть назначены пациентам и с низкой активностью заболевания, но при наличии у них факторов неблагоприятного прогноза (рецидивирующий/хронический передний увеит, быстро прогрессирующий коксит). В настоящее время для лечения АС зарегистрировано пять ГИБП, блокирующих фактор некроза опухоли альфа (иФНО-α). Четыре из них представляют собой моноклональные антитела (инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб, цертолизумаб пегол) и один — растворимый рецептор ФНО-α (этанерцепт).

Эффективность всех разрешенных иФНО-α практически одинакова в отношении основных клинических проявлений АС, таких как боль, скованность, периферические артриты и энтезиты. При потере эффективности одного из иФНО-α (вторичная неэффективность) рекомендовано назначать другой иФНО-α или ингибиторы интерлейкина-17 (ИЛ-17), например секукинумаб.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, анализ научных достижений, проведенный за последние годы в отношении понимания патофизиологических механизмов СпА, демонстрирует многокомпонентное взаимодействие генетических и эпигенетических факторов, реализующихся через широкий спектр клинических проявлений различных фенотипов СпА.

До сих пор остаются актуальными в лечении АС физическая реабилитация пациентов, поддержание мышечного каркаса позвоночника с целью избежать саркопенического синдрома. Понимание аксСпА как заболевания с патологическим ответом тканей на иммунные и механические триггеры создает основу для поиска новых направлений в лечении и контроле активности воспаления.