Синдром Жильбера: причины, симптомы, диагностика, лечение

Диагностика функциональных гипербилирубинемий вызывает сложности у практического врача, поэтому нередки случаи, когда пациентов с наследственными особенностями обмена билирубина длительно лечат по поводу необоснованно и неправильно диагностированного хронического гепатита или гемолитической желтухи.

И хотя прогноз функциональных гипербилирубинемий благоприятен (кроме синдромов Криглера — Найара І типа, Байлера), а лечение некоторых из них не разработано (в ряде случаев в нем просто нет необходимости), следует стремиться к доказательному диагнозу этих состояний.

Необходимость этого связана с тем, что:

• – несвоевременная диагностика функциональных гипербилирубинемий приводит к многочисленным обследованиям, приему различных препаратов, не показанных пациенту, и, как следствие, к неоправданной затрате средств и времени;
• – правильный диагноз как функциональных гипербилирубинемий, так и хронического гепатита позволяет правильно решать вопросы экспертизы трудоспособности, службы в армии и т. д.;
• – точный диагноз важен для устранения тревоги больного и его родственников, предотвращения фиксации пациента на своем здоровье, развития ипохондрического состояния.

Одна из главных причин диагностических ошибок — незнание врачей о высокой частоте встречаемости функциональных гипербилирубинемий. Частота различных вариантов составляет 3–15% в разных странах.

Доброкачественные (функциональные) гипербилирубинемии (пигментные гепатозы) — заболевания, связанные с наследственными нарушениями обмена билирубина (энзимопатиями), проявляющиеся хронической или перемежающейся желтухой без выраженного первичного изменения структуры и функции печени и без явных признаков гемолиза и холестаза.

Функциональные гипербилирубинемии

К функциональным гипербилирубинемиям относят:

• – синдром Криглера — Найара І и ІІ типов;
• – синдром Дабина — Джонсона;
• – синдром Ротора;
• – синдром Люси — Дрисколл;
• – синдром Аагенеса;
• – синдром Байлера;
• – синдром Жильбера;
• – синдром Мейленграхта;
• – первичную гипербилирубинемию.

Синдром Жильбера

Синдром Жильбера описан в 1901 г. французскими терапевтами A. Gilbert и P. Lereboullet. При синдроме Жильбера нарушаются захват, транспорт и конъюгация билирубина.

Имеют место:

• – недостаточность билитранслоказы, отвечающей за захват билирубина из крови и его транспорт в гепатоцит;
• – дефицит Yи Z-протеиновлигандов (фермента глутатион-Sтрансферазы), отвечающих за перенос билирубина к микросомам;
• – дефицит уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФГТ), обеспечивающей перенос глюкуроновой кислоты к билирубину.

Генетический дефект состоит в наличии на промоторном участке А(ТА)6ТАА гена, кодирующего УДФГТ, дополнительного динуклеотида ТА, т. е. образуется участок А(ТА)7ТАА. Тип наследования — аутосомно-доминантный.

Различают:

• «врожденный» вариант синдрома Жильбера, когда клинические проявления развиваются в возрасте 12–30 лет без предшествующего острого вирусного гепатита,
• синдром Жильбера, клинические проявления которого манифестируются после перенесенного острого вирусного гепатита. В этом случае имеет место т. н. постгепатитная гипербилирубинемия. Причем она может быть связана не только с инициацией клинических проявлений генетического дефекта (с истинным синдромом Жильбера), но и с развитием хронического вирусного гепатита. Т. е. больные с постгепатитной гипербилирубинемией требуют тщательного наблюдения и проведения дифференциальной диагностики между синдромом Жильбера и хроническим вирусным гепатитом.

Симптомы

При синдроме Жильбера соотношение мужчин и женщин составляет 3–4:1. Августин Жильбер описывал характерную триаду клинических проявлений:

• «печеночная маска» (желтуха),
• ксантелазмы век,
• периодичность симптомов.

Типично усиление желтухи после инфекций, эмоциональной и физической нагрузки, приема анаболических стероидов, глюкокортикоидов, андрогенов, рифампицина, циметидина, левомицетина, стрептомицина, салицилата натрия, ампициллина, кофеина, этинилэстрадиола, парацетамола, сульфаниламидов, диакарба, ментола, т. е. после приема тех препаратов, в метаболизме которых участвует УДФГТ.

Эти препараты называют аглюконами. Кроме того, желтуха может усиливаться после голодания, рвоты. В настоящее время доказано, что желтуха не является обязательным признаком синдрома Жильбера.

Она — лишь «верхушка айсберга», т. е. у большинства больных желтуха возникает только после провокации, например, после приема указанных выше препаратов. Это обстоятельство чрезвычайно важно учитывать при проведении клинических испытаний различных новых лекарственных средств.

Повышение уровня билирубина может быть принято за побочную реакцию, тогда как на самом деле есть вероятность того, что больной страдает синдромом Жильбера, а препарат спровоцировал неконъюгированную гипербилирубинемию.

Больные с синдромом Жильбера чувствительны к холоду, у них легко возникает «гусиная кожа». Редко проявляется пигментация лица, пигментные пятна на коже. Обычными являются тяжесть в правом подреберье, диспептические явления, астено-вегетативные расстройства.

У всех пациентов выявляются повышенная реактивная и личностная тревожность, плохое самочувствие и снижение активности. Отмечено увеличение процентной представленности D-сна; вегетативные показатели ночного сна и бодрствования не различались.

Такие изменения психологической сферы и организации ночного сна возникали первично в ответ на повышение содержания неконъюгированного билирубина вследствие его воздействия на гипоталамус.

Повышение уровня неконъюгированного билирубина приводило также к биоритмологическим сдвигам, перестройке мотивационной сферы, сопровождавшейся повышенным уровнем тревожности, что способствовало развитию астенического синдрома.

Диагностика

В 20% случаев при синдроме Жильбера обнаруживают:

• умеренное увеличение печени;
• в 30% случаев — холецистит, в т. ч. калькулезный, холангит;
• в 42% случаев — дисфункцию желчного пузыря и сфинктера Одди;
• в 12,5% случаев — хронический гепатит алкогольной, вирусной этиологии, а также реактивный;
• в 7,4% случаев — жировую дистрофию печени; в 0,7% случаев — гемангиомы печени.

У 96% больных выявлены изменения биохимического состава желчи, изменения показателей, характеризующих литогенность желчи:

• снижение холево-холестеринового коэффициента и холатохолестеринового индекса,
• повышение индекса литогенности.

Действительно, больные с синдромом Жильбера имеют больше шансов заболеть желчнокаменной болезнью (ЖКБ). Так, при обследовании 198 пациентов с ЖКБ и 152 здоровых без ЖКБ оказалось, что ЖКБ достоверно чаще развивается именно при синдроме Жильбера. При наличии синдрома Жильбера риск ЖКБ повышен на 21,2%, причем среди мужчин.

При синдроме Жильбера в 30% случаев повышен уровень гемоглобина более 160 г/л, у 15% пациентов выявляется легкий ретикулоцитоз, у 12% — снижение осмотической стойкости эритроцитов.

Увеличение содержания гемоглобина в крови связывают с его избыточным синтезом при повышенном уровне билирубина в крови и тканях. Вопрос о наличии скрытого гемолиза при синдроме Жильбера (ретикулоцитоз, снижение осмотической стойкости эритроцитов) является темой многолетнего обсуждения.

Гипербилирубинемия не превышает 80–100 мкмоль/л со значительным преобладанием непрямой фракции. Возможно небольшое нарушение выведения бромсульфалеина, увеличение содержания в крови кишечной фракции щелочной фосфатазы. В ряде случаев синдром Жильбера сочетается с синдромами Марфана, Элерса — Данло.

Тесты для диагностики синдрома Жильбера

Разработаны и специальные тесты для диагностики синдрома Жильбера.

Так, ограничение калорийности пищи до 400 ккал/сут или голодание в течение двух суток приводит к увеличению показателя свободного билирубина в крови.

Внутривенное введение 40 мг никотиновой кислоты способствует снижению осмотической стойкости эритроцитов и увеличению уровня билирубина в крови.

Прием фенобарбитала 3 мг/кг/сут в течение 5 сут при синдроме Жильбера инициирует снижение уровня билирубина в крови, т. к. препарат индуцирует активность УДФГТ.

Применяют также рифампициновый тест: после введения 900 мг рифампицина у пациентов с синдромом Жильбера уровень билирубина в крови значительно повышается. Морфологически характерно накопление пылевидного золотисто-коричневого фермента липофусцина преимущественно в центре долек.

Усиленное образование липофусцина считают приспособительным механизмом, т. к. этот пигмент является результатом реакции аутооксидации металлофлавопротеидов и одним из источников энергии в гепатоците. Кроме того, при гистологическом исследовании у 20–24% больных обнаруживают сопутствующую патологию печени различной тяжести.

Эти факты заставляют считать синдром Жильбера не таким уж безобидным заболеванием. На это же указывает высокая частота билиарной патологии.

Более точно можно поставить диагноз с помощью генетического тестирования, которое все шире входит в клиническую практику.

Лечение

Основным средством лечения синдрома Жильбера и синдрома Мейленграхта является фенобарбитал. Его эффективность объясняется тем, что препарат индуцирует активность УДФГТ, способствует пролиферации гладкого эндоплазматического ретикулума, увеличению пула Yи Z-лигандов.

Недостатками фенобарбитала являются седативный эффект, извращение метаболизма препаратов, экскретируемых в виде глюкуронидов, стимуляция метаболизма стероидных гормонов. Свойством индукции активности УДФГТ обладает также флумацинол, который более известен практическим врачам под торговым названием Зиксорин. Однако препарат давно исчез из аптек.

Представляется перспективным лечение синдромов Жильбера и Мейленграхта урсодезоксихолевой кислотой (УДХК). Напомним, что УДХК обладает выраженным литолитическим действием.

Предложен следующий алгоритм лечения синдрома Жильбера:

• Диета.
• Режим щажения: • отсутствие физических и эмоциональных перегрузок; • минимизация приема медикаментов.
• Лекарственная терапия:
  • • при уровне билирубина более 4–5 норм — фенобарбитал;
  • • при уровне билирубина до 2–3 норм — Валокордин;
  • • УДХК 10–12 мг/кг/сут; • профилактический курс по 3 мес 2 раза в год; • при повышении уровня прямого билирубина (до нормализации); • при наличии билиарного сладжа (до ликвидации и 1–2 мес после).

doclvs.ru