Остеоартрит и возраст: фенотипы остеоартрита, механизмы старение хряща, роль хондроитинсульфата

Остеоартрит характеризуется постепенной прогрессирующей деградацией компонентов хряща и субхондральной кости. Последние достижения в области фундаментальной науки улучшили наше понимание, как старение клеток может внести свой вклад в патогенез остеоартрита.

Среди всех групп населения наибольшая частота остеоартрита (ОА) определяется у женщин шестогоседьмого десятилетий жизни, причем наиболее часто и клинически выражено в процесс вовлекается коленный сустав.

Заболеваемость остеоартритом

Заболеваемость ОА неуклонно растет во всем мире пропорционально старению населения. Ожидается, что к 2037 году доля лиц в возрасте 70–90 лет и старше будет значительно увеличиваться.

К середине текущего столетия число долгожителей в Европе возрастет более чем в 10 раз. Kraan P. сравнивает прогрессию заболеваемости ОА в мире с надвигающимся «цунами» и предупреждает о необходимости изменений в организации работы социальных служб и системы здравоохранения в ближайшие десятилетия с ориентацией на разработку профилактического направления.

Стерение это...

Старение расценивается как нeмодифицируемый фактор риска развития ОА, клинические данные позволяют предположить, что риск развития заболевания может быть смягчен или уменьшен с изменением образа жизни, что включает контролирование веса (снижение веса, ограничение калорий, профилактика ожирения и избыточного веса), поддержание высокого уровня мобильности с ограничением сидячего образа жизни, ставшего основной причиной большинства проблем здравоохранения в мире в настоящее время.

Современная наука и здравоохранение однозначны в выводах об отсутствии высокоэффективных фармакологических средств для лечения ОА в текущий момент времени в связи с полиморфностью заболевания.

Распространенность ОА и разнообразие клинических проявлений предполагают наличие схожих синдромов, объединенных в единую нозологию по общности маркерных проявлений. Сложился взгляд, что ОА прогрессирует с продолжительностью анамнеза и с возрастом пациента, что приводит к формированию клинически выраженных инвалидизирующих форм заболевания.

Фенотипы остеоартрита

По предложенной институтом прикладной медицины в Глазго классификации клинических вариантов ОА выделено шесть основных фенотипов:

• воспалительный,
• фенотип хронических болевых ощущений,
• метаболический,
• субтип с ведущим изменением костного и хрящевого метаболизма,
• вариант, обусловленный механической перегрузкой,
• фенотип с минимальными клиническими проявлениями.

Анализируя выделенные по особенностям течения варианты ОА, необходимо отметить, что при общности клинических симптомов и малом количестве органов-мишеней выделенные фенотипы представляют собой различные портреты пациентов, но все они могут быть связаны с возрастом.

Это относится и к фенотипу с минимальными клиническими проявлениями, который можно первоначально представить как начальную стадию ОА. Фенотип с минимальными клиническими проявлениями представляет собой подгруппу ОА, выделенную без учета возможных причин развития, ассоциированный с умеренными или значимыми лучевыми признаками.

Данный вариант течения ОА опровергает мнения об обязательности инвалидизирующей прогрессии заболевания с возрастом и отличается наличием диссоциации между клиническими и лучевыми признаками.

Пять наблюдательных исследований позволили рассчитать распространенность ОА коленных суставов с минимальными клиническими проявлениями в популяции, она варьировала от 17 до 47%.

В связи с указанной частотой реальная эпидемиологическая статистика ОА в популяции может быть значимо занижена в связи с низкой обращаемостью этих пациентов за медицинской помощью. Sacitaran P. K. и соавт. рассматривают различные механизмы формирования ОА как исхода старения тканей.

В качестве одного из основных факторов возрастного повреждения хряща выделяют протеолитическую агрессию. При этом возраст, воспаление и механическое повреждение влияют на степень выраженности тканевого повреждения.

Способность хряща к регенерации, как и наличие факторов, которые могут влиять на замедление прогрессии деградации, обсуждается. Помимо IL-1 и IL-6, в качестве ведущих провоспалительных медиаторов в старении хондроцита в настоящее время рассматривается TGFβ, ассоциированный с формированием гипоксии в тканях, развитием оксидативного стресса с участием адипоцитокинов, в первую очередь лептина.

Количество гликозамингликанов, в частности хондроитин-4 сульфата (Хс), с возрастом уменьшается, как и общее количество хондроцитов в тканях хряща. В процессе старения увеличивается количество несульфатированных позиций в структуре цепочки Хс, что определяет изменение его структуры и функциональных возможностей. Первые выводы о связи структурных изменений хряща и хондроцитов с возрастом связаны с работами Honda A. и соавт. в 1979 году.

Дальнейшие исследования посвящены особенностям распределения провоспалительных медиаторов в тканях и сыворотке крови у больных ОА.

Далее разрабатываются экспериментальные модели для понимания механизмов патогенеза заболевания, проводится поиск генетических обоснований процессов воспаления и дегенерации, определяющих характер изменений в суставах и его прогрессию. Выделены гены и гены-кандидаты, связанные с ОА в различных этнических группах, которые регулируют иммунный ответ, воспаление, хрящевую деструкцию.

Ремоделирование субхондральной кости и запуск иммунологических механизмов воспаления при ОА основываются на эстрогензависимом механизме дифференцировки остеобластов, который угасает с возрастом.

Хондроитинсульфаты и гикозаминогликаны в старении хряща

Хондроитинсульфаты занимают важное место в дифференцировке остеобластов. Уровень Хс в плазме и тканях, как и эстрогенов в сыворотке крови, постепенно уменьшается с возрастом. Предполагается, что функциональные сходства между Хс и эстрогенами определяют их сложные взаимодействия, а специфические пути биосинтеза Хс являются критическими мишенями для опосредованных эстрогенами клеточных событий, включая формирование резорбции костной ткани.

Потеря гликозамингликанов — одно из обоснований ухудшения качества кости в зависимости от возраста, а Хс — основной подтип гликозамингликанов в костной матрице, прогрессивно уменьшающийся со старением.

В настоящее время биологическое старение тканей рассматривается в основе ведущего механизма развития и прогрессии ОА. Процесс старения характеризуется клеточными и молекулярными механизмами: геномной нестабильностью, истощением теломер, эпигенетическими изменениями, митохондриальной дисфункцией, клеточным старением, истощением стволовых клеток, изменением межклеточных коммуникаций.

Под геномной хромосомной нестабильностью рассматривают формирование повреждений ДНК с участием разнообразных эндогенных и экзогенных воздействий. Чрезмерное повреждение ДНК или недостаточная ее репарация также способствуют процессу старения.

Биохимическая характеристика старения определяется сложными механизмами, среди которых в последние годы развиваются исследования по изучению деградации белков. Неспособность белков повторно приобретать первоначальную пространственную форму, накопление деградированных фрагментов может привести к их агрегации и протеотоксическим эффектам. Поврежденные клетки с возрастом пролиферируют, их количество накапливается, что имеет отрицательное воздействие на гомеостаз тканей. Эти нарушения поддерживают истощение гемопоэтических стволовых клеток, мезенхимальных стволовых клеток, кишечных эпителиальных стволовых клеток.

Под старением хондроцита и тканей сустава также понимают формирование нарушений структурных взаимодействий. Отдельно выделяют геномную нестабильность, укорочение теломер и эпигенетические изменения. Митохондриальная дисфункция расценивается как следствие ответа на повреждение. Указанные изменения ассоциированы с изменениями в хондроцитах, а феномен укорочения теломер — с рентгенологической прогрессией ОА в кистях, с клиническими проявлениями выраженного прогрессирующего ОА коленных суставов.

Клеточное старение, истощение стволовых клеток и изменение межклеточного взаимодействия являются исходом предыдущих нарушений и приводят к органическим и функциональным изменениям в суставе. В поддержание теории возрастных изменений как одной из основ формирования изменений в тканях сустава с исходом в морфологический и клинический ОА необходимо указать данные эпигенетических исследований тканей коленного и тазобедренного суставов. Максимальное преждевременное старение выявлено при эпигенетическом исследовании хряща в тазобедренном суставе.

Эпигенетические изменения разнообразны и не ограничиваются только процессом метилирования ДНК. Причем эпигенетического старения костной ткани и клеток периферической крови выявлено не было.

Рассматривая структурные особенности хряща, обусловленные возрастом, следует указать на морфологическое выявление хондрокальциноза. Но начинается кальцификация хряща в гиалиновом хряще независимо ни от возраста, ни от индекса массы тела (ИМТ) пациента и способствует прогрессии ОА.

Ожирение, избыточная масса тела, как и женский пол, тесно связаны с возрастом больных остеоартритом коленного сустава и с другими факторами, вносящими свой вклад в формирование фенотипов болезни. Следует рассмотреть снижение мышечной массы в возрастном аспекте и его связь с наличием ОА коленных суставов как независимым фактором риска.

Причем идет указание на уровень массы скелетных мышц в нижних конечностях в пожилом возрасте, но не на саркопению. Изменение массы скелетных мышц всего тела не оказывает влияния на развитие ОА коленного сустава. ОА позвоночника встречается в 4–6 раз чаще у женщин пожилого возраста, причем для этой категории пациентов характерно формирование ОА тазобедренных суставов.

Распространенность ОА позвоночника и тазобедренного сустава тоже возрастает с увеличением ИМТ.

В качестве механической теории формирования ОА указанных локализаций рассматривается увеличение осевой нагрузки на межпозвоночные диски и суставы, смещение позвоночника и повышение риска поражения тазобедренных суставов в исходе.

Таким образом, возраст, женский пол, высокий индекс массы тела идентифицированы как факторы ассоциированности с ОА. При более подробном многофакторном анализе с корректировкой по полу, возрасту, социальным факторам, курению, употреблению алкоголя, физической активности для формирования анатомических изменений при ОА коленных суставов (III и IV стадии) выявлена высокого уровня ассоциация с ИМТ≥30 кг/м 2 и абдоминальным ожирением по объему талии (более 102 см у мужчин и более 88 см у женщин).

Высокий ИМТ у лиц пожилого возраста способствует прогрессированию функциональных нарушений в коленных суставах. Необходимо отметить увеличение интереса исследователей к возможности использования гликозаминогликанов в качестве терапевтического подхода к замедлению инволютивных процессов в хрящевой и костной ткани.

ESCEO 2018 характеризует хондроитинсульфат как сложный гетерогенный полисахарид с переменной плотностью заряда и молекулярной массой. Оценка чистоты содержания и физикохимических свойств проведена только для препаратов фармакологического класса. К основным механизмам формирования терапевтического эффекта при ОА относят увеличение синтеза коллагена II типа, протеогликанов, снижение резорбции костной ткани и гармонизацию анаболического/катаболического баланса в хондроцитах.

Разнородность результатов клинических эффектов Хс определена включением в исследование биодобавок Хс неуточненных источников.

Фармакологические препараты хондроитина сульфата демонстрируют влияние на морфологическую структуру хряща с доказательством замедления прогрессии по МРТ.

Структум

Интересен мета-анализ H. Schneider (2012), основанный на оценке эффективности препарата Структум (хондроитин-4 сульфат, хондроитин-6 сульфат). Анализ исследований показал однородные результаты и продемонстрировал обезболивающий эффект препарата

Структум, улучшение функциональных возможностей пациентов с оценкой по индексу Lequesne’s и ограничение рентгенологической прогрессии (OMERACT-OARSI) при условии приема стабильной дозы 1 г ежедневно не менее трех месяцев.

Клиническая эффективность хондроитина сульфата заслуживает внимания в связи с сопоставимостью влияния на боль с целекоксибом. Данные о влиянии препарата Структум на МРТ-прогрессию многообещающе продемонстрированы в 12-месячном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах .

В заключение необходимо отметить, что последние достижения в области фундаментальной науки улучшили наше понимание, как старение клеток может внести свой вклад в патогенез ОА. Профилактические подходы к формированию и прогрессированию заболевания должны включать изменение массы тела, питания, физические упражнения, коррекцию сопутствующих заболеваний.