PRP - терапия: что доказано?

В ортопедии все больший интерес вызывает применение обогащенной тромбоцитами плазмы — PRP-терапия.

Несмотря на то что популярность метода растет, его истинная эффективность полностью еще не установлена.

Существует достаточное количество исследований, демонстрирующих отсутствие доказанного эффекта от введения тромбоцитарной плазмы в область повреждения, однако многие исследователи докладывают об удовлетворительных результатах лечения.

В литературе опубликовано не так много статей по анализу исследований эффективности PRP-терапии, так как среди них мало рандомизированных клинических испытаний.

Это вызывает озабоченность, поскольку лечение с применением обогащенной тромбоцитами плазмы довольно дорогостоящее. При наличии противоречивых данных об эффективности этого метода лечения и его высокой стоимости крайне важно понять, в каких случаях имеет смысл применять PRP-терапию.

ЧТО ТАКОЕ ОБОГАЩЕННАЯ ТРОМБОЦИТАМИ ПЛАЗМА?

Тромбоциты, содержащиеся в крови, играют важную роль в процессах заживления, так как выделяют важные факторы роста в месте повреждения. Вкратце можно сказать, что тромбоциты способствуют регенерации тканей и ангиогенезу в них.

Нормальное количество тромбоцитов в крови у здоровых людей составляет примерно 150–350×10 9 /л; однако чтобы аутологичную кровь назвать PRP, тромбоцитов в ней должно быть в 4–5 раз больше стандартного количества.

Как сообщается, именно такая концентрация является лечебной, поскольку увеличение числа тромбоцитов приводит к увеличению числа секретируемых факторов роста и тем самым теоретически улучшает процесс заживления.

Основные факторы роста в PRP: тромбоцитарный (Platelet-derived growth factor PDGF), трансформирующий ростовой фактор бета (Transforming growth factor beta TGF-β), эндотелия сосудов (Vascular endothelial growth factor VEGF) и эпителиальный (Epithelial growth factor EGF).

Таким образом, PRP-терапия использует естественные белки для стимуляции процесса заживления. В дополнение к этим факторам PRP содержит молекулы клеточной адгезии, которые стимулируют остеогенез. К таким молекулам относятся: фибрин, фибронектин и витронектин.

Раствор PRP получают путем забора венозной крови пациента. Затем эта аутологичная кровь центрифугируется, ее компоненты на основе относительной плотности разделяются на фракции. Это позволяет отделить плазму, бедную тромбоцитами, от других компонентов крови (Platelet-poor plasma PPP).

Дальнейшее центрифугирование плазмы позволяет отделить и забрать концентрированный слой (buffy coat), содержащий PRP и лейкоциты. Затем подготовленный раствор PRP вводят в место травмы или поврежденный сустав.

Одна из проблем оценки результатов исследований эффективности PRP-терапии заключается в отсутствии единого стандарта «приготовления» плазмы.

Существует четыре основных характеристики плазмы: активированная и неактивированная, богатая лейкоцитами и без (почти без) лейкоцитов. Активированная плазма готовится с добавлением хлорида кальция или без тромбина с последующим его добавлением.

Активация приводит к высвобождению цитокинов из альфа-гранул тромбоцитов и таким образом обеспечивает их изобилие на момент введения препарата. Неактивированная плазма активируется в соединительной ткани после введения, в результате контакта тромбоцитов с внутренним коллагеном и тромбопластином.

Важно отметить, что независимо от того, активирована плазма до инъекции или нет, 70% факторов роста высвобождается из альфа-гранул в течение первых десяти минут после активации, а в течение одного часа после активации высвобождаются все 100%. Роль лейкоцитов и значение их количества на эффект от PRP до конца не изучена, но считается, что они участвуют в ингибировании роста некоторых бактерий и улучшают заживление инфицированных мягких тканей.

С другой стороны, лейкоциты могут усиливать воспалительную реакцию, поскольку они стимулируют высвобождение интерлейкинов IL-1β, IL-6, IL-8 и фактора некроза опухоли альфа (TNF-α). Кроме того, лейкоциты стимулируют производство активных форм кислорода, что может привести к дальнейшему повреждению мышц и провоцировать воспаление.

КАКИЕ У ВАС ДОКАЗАТЕЛЬСТВА?

Дегенеративные изменения коленного сустава составляют основную рутину практикующего ортопеда, это самое распространенное заболевание пожилых людей. Без адекватного лечения артроз прогрессирует, в связи с чем поиск консервативных методов лечения представляется крайне важной задачей.

Существуют методы лечения, доказавшие свою эффективность в купировании симптомов и прогрессирования артроза, такие как: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), внутрисуставное введение глюкокортикостероидов.

Исследования in vitro показали, что использование PRP стимулирует хондроциты и синовиоциты для формирования хрящевого матрикса, а также подавляет ключевые медиаторы воспаления, такие как IL-1.

Кроме того, показано, что PRP усиливает экспрессию специфических генов матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК), увеличивая синтез протеогликанов и коллагена II типа, двух биологических молекул, важных для структурной организации хрящевой ткани.

Предполагается, что этот анаболический эффект PRP связан с увеличением продукции TGF-β, который является катаболическим цитокином, уменьшающим экспрессию гена коллагена I типа (type I collagen).

Далее это приводит к увеличению экспрессии коллагена II типа и белка аггрекана. Позднее было установлено, что TGF-β играет важную роль в процессе дифференцировки стромальных клеток костного мозга в хрящевую ткань. В 2013 году Smyth с коллегами провел систематический обзор научных данных фундаментальных исследований по использованию PRP при остеоартрозе.

В обзоре 15 из 21 исследования in vivo и in vitro показали, что PRP способствует пролиферации хондроцитов, увеличивает производство протеогликанов и приводит к увеличению коллагена II типа. Также в трех исследованиях показана повышенная выживаемость хондроцитов на фоне применения PRP, а в пяти исследованиях PRP стимулировала дифференцировку мезенхимальных стволовых клеток.

Исследования, показывающие благотворное влияние PRP на хрящевую ткань на молекулярном уровне, привели к тому, что наличие артроза коленных суставов стало самым частым показанием для внутрисуставного введения тромбоцитарной плазмы.

Наблюдается рост числа рандомизированных исследований и мета-анализов, через которые врачи пытаются понять, возможно ли реализовать эффекты PRP уже in vivo. В настоящее время Американская академия ортопедов (AAOS) публикует в своих рекомендациях данные о том, что доказательства в отношении использования PRP в лечении остеоартрита коленного сустава неубедительны.

Опубликовано несколько мета-анализов по этой теме, которые могут дать хоть какое-то понимание проблемы. Laudy с коллегами провели в 2015 году систематический обзор и мета-анализ десяти исследований, которые включали пять рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) и пять нерандомизированных исследований.

Из-за больших различий в представленных результатах и неоднородности исследований у авторов возникли трудности с их статистическим объединением, но, несмотря на это, было показано, что инъекции PRP приводили к снижению болевого синдрома и улучшению функции в течение 6 месяцев.

К этому анализу в 2016 году Riboh с коллегами добавили анализ шести РКИ и трех проспективных сравнительных исследований, в которых приняло участие 1055 пациентов. Они обнаружили, что использование PRP приводит к уменьшению средних показателей индекса WOMAC независимо от того, как была «приготовлена» плазма — с лейкоцитами или без, но только безлейкоцитарная PRP показала значимое уменьшение показателей индекса WOMAC по сравнению как с плацебо, так и с гиалуроновой кислотой.

Хотя оба мета-анализа показали преимущества PRP-терапии, доказательность их невысока, так как они имели высокий риск смещения (ошибки). Еще два мета-анализа, проведенные в 2016 и 2017 годах, представили новые данные по PRP-терапии больных с остеоартрозом коленного сустава.

Проанализировав 10 РКИ, Dai с коллегами (2016) обнаружили, что PRP-терапия в сравнении с гиалуроновой кислотой привела к улучшению функциональных показателей по WOMAC на 2,83 пункта и снижению болевого синдрома по ВАШ на 12,53 пункта у женщин при 12-месячном наблюдении.

Разница в оценках оказалась достоверной. Тем не менее не было обнаружено эффекта в более короткие сроки наблюдения, особенно через 6 месяцев после введения плазмы. Результаты этого обзора можно сопоставить с обзором, проведенным Shen с коллегами (2017), которые включили в анализ еще четыре РКИ на 1423 пациента. В ходе их анализа установлено, что PRP-терапия приводит к улучшению функциональных показателей у женщин в течение 3 и 6 месяцев наблюдения. Однако важно отметить, что оба мета-анализа показали значительную неоднородность результатов.

ВЫВОДЫ

Основываясь на противоречивых данных мета-анализов, можно сказать, что PRP-терапия способна принести некоторую пользу пациентам с остеоартрозом коленного сустава. С другой стороны, эти доказательства либо неоднозначны, либо противоречивы. Трудность в проведении мета-анализа заключается в разнородности групп и отсутствии единого стандарта «приготовления» PRP, которого и не может быть.

Будущие мета-анализы должны быть сосредоточены на проведении анализа подгрупп на основе типа используемой плазмы, чтобы понять, различаются ли эффекты и при каких патологиях требуется тот или иной тип обогащенной тромбоцитами плазмы.

Кроме того, было установлено, что многие РКИ, включенные в эти анализы, имеют высокий риск систематических ошибок, которые затрудняют обоснование применения данного метода терапии и исключают возможность формирования рекомендаций для подобного лечения профессиональными организациями.