Поиск ингибиторов теломеразы в борьбе с онкозаболеваниями

Поиск ингибиторов теломеразы в борьбе с онкозаболеваниями

Т.Е. Панасюк

nameназваниестатьи

Кафедра фармакологии и фармхимии ПГУ им. Т.Г. Шевченко г. Тирасполь, Приднестровье

  В последнее время борьба с онкологическими заболеваниями постоянно неходится в фокусе внимания исследователей всего мира. Опухолевые клетки бессмертны. Клеточная линия HeLa, которые используется в онкологических исследованиях была получена в 1951 году от пациентки из Балтимора Генриетты Лакс (Henrietta Lacks), страдавшей раком шейки матки. Уже более шестидесяти лет потомки этих клеток живут и делятся в сотнях лабораторий разных стран.

  Американский медик Л. Хайфлик заметил, что клетки человека умирают пройдя 40–50 циклов делений. Советский ученый М.А. Оловников выразил идею о том, что причина предела жизни соматических клеток заключена в особенностях полимераз, участвующих в процессах удвоения молекул ДНК. Таким ферментом оказалась теломераза, открытая К. Грэйдор и Е. Блэкбёрн (3), которая способна катализировать тандемные повторы ТТА GG на концах хромосом, количества их достигает сотен или даже тысяч.

  В теломеразе видят ключ к механизмам старения и использования ее ингибиторов для блокирования размножения раковых клеток. Теломераза – сложный фермент, состоящий из белковой части и РНК, содержащей шаблон AAUCCC – комплементарный теломеру. В результате продвижения фермента вдоль материнской цепи достраивается 5’ конец.

  В 2007 году открыта трехмерная структура теломеразы, которая состоит из обратной транскриптазы (TERT), теломеразной РНК (hTR или TERC) и дискерина (по две молекулы каждого из этих веществ).

  TERT – обратная транскриптаза, т. е. фермент, создающий одноцепочечную ДНК на основе шаблонной одноцепочечной РНК. Используя TERC, TERT добавляет повторяющуюся последовательность из 6-ти нуклеотидов 5’ TTAGGG к 3’ концу и работает как обратная транскриптаза после чего осуществляется дополнительная репарирующая репликация с застраиванием уже 5’ конца.

  Теломераза достраивает исчезнувшие теломеры в процессе деления клетки, за ее открытие и объяснение функционирования была присуждена Нобелевская премия в 2009 году Элизабет Блекберри, Кэрол Грейдер и Джеку Шостаку.

  В настоящее время установлено, что теломераза активна в эмбриональных стволовых и половых клетках, в то время как в соматических она неактивна, поэтому они теряя теломеры могут делиться приблизительно 50 раз. Активность теломеразы наблюдается в 90 % случаев от общего числа онкологических заболеваний и при подавлении функции теломеразы замедляется развитие широкого спектра новообразований.

  Регулирующая способность теломеразы при клеточном делении может быть использована в онкологии в виде применения ингибиторов для подавления теломеразной активности.

  Действие ингибиторов теломеразы может быть разным. Одни вещества воздействуют на белковую часть, другие нарушают структуру РНК – компонента теломеразы.

  Известны примеры использования координационных соединений Fe (III), Zn(II), Ni(II), Mn(III), Pt(II). В России по словам Вероники Скворцовой созданы точечные препараты для блокады развития опухолей. В 2016 году началась вторая фаза исследований первых отечественных препаратов, которые показали фантастический результат по устранению метастазирующих меланом. Одобрена заявка на патент Роспатента 2010113946 от МГУ и Сколковского института науки и технологии. Авторы патента Мажуга А.Г., Белоглазкина Е.К., Зверева М.Э., Зык Н.В. и др. В отличии от известных ингибиторов они блокируют только теломеразу, не действуя на другие ферменты, не связываются с ДНК с высокой константой ингибирования в низких концентрациях.

  Известно, что 3-азидо-3’-дезокситимидин является ингибитором обратных транскриптаз ,при действии которых клетки теряют бессмертие и погибают, но при этом должны исчезнуть белки р53 и рRb, участвовавшие в регуляции клеточного цикла ферментов репарации ДНК. Так как в теломере отсутствует цитидин, стало ясно, что его аналоги обладают свойством ингибиторов обратных транскриптаз, как например, 2’, 3’-дидезоксицитидин. Это открыло возможность использовать в виде ингибиторов, помимо отличных от них низкомолекулярных соединений, алкилированные нуклеозиды и производные гуанина.

  Матричная область hTR является мишенью для антисмысловых нуклеотидов. До 2015 года не было работ, посвящённых применению нуклеотидов в качестве ингибиторов теломеразы, препятствующих ее взаимодействию с ДНК. Дезоксирибонуклеотид, содержащий 2’,5’аденилат применили с целью не только связать, но и расщепить матричный участок теоломеразной РНК, вызвать апоптоз в глиоме шейки матки, раке простаты, мочевого пузыря и яичников в течение 4–5 дней. Таким образом, разработаны конструкции, способные селективно вызывать апоптоз.

  Теломеразу можно ингибировать и антисмысловой последовательностью к матричному участку теломеразной РНК. Так, её ингибировали антисмысловой РНК , содержащей 185 нуклеотидов ,она сократила теломеры в клетках НеLa за 23– 26 клеточных делений и вызвала апоптоз. Также действуют и нуклеотидные мелкие молекулы, выделенные из Streptomyces anulatus, которые будучи антисмысловыми, связываются с рибозимом и разрушают мишень. Экспериментально продемонстрирована зффективность ингибирования теломеразы 13-ю нуклеотидами, имеющими тио-фосфсроамидный остов и пальмитиновую кислоту на 5’ последовательности ТАGGTGTAAGCAA (Иметелстат). Природный ненуклеозидный ингибитор теломеразной активности аITEL1296 влияет на экспрессию генов белков теломеразного комплекса. Это показано ещё в 2012-м году в диссертации кандидата биологических наук Д.Д. Жданова. Инфицирование карциномы шейки матки рекомбинированным вирусом подавляет экспрессию специфических белков и через 12 часов отмечается подавление синтеза ДНК, индукция белка р53 и других подобных белков и развивается типичная картина клеточного старения. Таким образом, сделана попытка блокировать сборку теломеразы введением гена-мутанта.

  С раковыми клетками тяжело бороться, так как имунная система организма их не опознаёт как чужеродные. Однако, при функционировании теломеразы в клетке фрагменты обратной тран-скриптазы экспонируются на поверхности клетки и могут служить мишенью для имунного ответа. Установлен ряд пептидов (франментов белка hTERT), которые связываются с антигенами главного комплекса гистосовместимости, представленными на поверхности значительной доли лимфоцитов, в результате чего происходит специфическое усиление иммунных реакций против антигенного пептида.

  Разработаны конструкции, селективно вызывающие апоптоз, сделана попытка проведения селективной радиационной терапии. После введения в клетки транспортёра норадреналина под промотором hTR, злокачественные клетки стали избирательно накапливать радиоактивный мета-йодбензилгуанидин и погибать от радиационного повреждения.

  Используя генную терапию, вводят ген-мутант искусственный, либо «суицидный» под промотором, который активен в раковых клетках. При этом была показана быстрая гибель клеток. В этом случае в клетках не идет гликолиз и не может начаться экспрессия 70-и раковых генов.

  Возможно, в будущем вышеописанные ингибиторы будут использованы в терапии. Специалисты заранее предупреждают, что до создания новых препаратов, предстоит проделать еще очень большое количество работы. Продолжение следует.



Внимание! информация на сайте не является медицинским диагнозом, или руководством к действию и предназначена только для ознакомления.


Главная doclvs Запись на прием Новости doclvs Травматология Медицинские бланки Рецепты Эндопротезирование суставов Дневник травматолога Контакты doclvs
28
чт


Ортопед Справочник лекарственных препаратов Популярная Медицина Популярная Травматология Лекарственные растения Медицина и закон

Полезные статьи

Остеохондроз | Как избавиться навсегда?

Остеохондроз, как говорят врачи, является полиэтиологическим заболеванием, то есть причин у него может быть сразу несколько.

Подробнее


Артроз плечевого сустава

Артроз плечевого сустава – это заболевание плечевого сустава хронической формы, которое имеет свойство прогрессировать, если вовремя не начать лечение.

Подробнее


Киста Бейкера (Беккера)

Киста Бейкера (киста коленного сустава) – представляет собой плотное, мягкое и эластичное опухолевидное образование, располагающееся в подколенной ямке.

Подробнее


Ревматоидный артрит: что это?

Ревматоидный артрит - это заболевание иначе называется инфекционным неспецифическим полиартритом. Болезнь носит длительный (хронический) и прогрессирующий характер.

Подробнее


Компрессы от артрита

Компрессы сочетают в себе температурное воздействие и лекарственные вещества, которые, проникая через кожу, оказывают противовоспалительное и обезболивающее действия.

Подробнее


Рецепты очищения сосудов

Людям, не страдающим тяжелыми хроническими заболеваниями и не жалующимся на проблемы с пищеварением, рекомендуется принимать по половине стакана такого настоя три раза в день за 20 минут до еды.

Подробнее

Интересно знать!



Запись к травматологу | г. Тула
Отправте заявку




Я даю свое согласие на обработку персональных данных


Внимание! Все материалы размещенные на странице не являются рекламой,
а есть не что иное как мнение самого автора,
которое может не совпадать с мнением других людей и юридических лиц!

Материалы, предоставленные на сайте, собраны из открытых источников и носят ознакомительный характер. Все права на данные материалы принадлежат их законным правообладателям. В случае обнаружения нарушения авторских прав - просьба сообщить через обратную связь. Внимание! Вся информация и материалы, размещенные на данном сайте, представлены без гарантии того, что они не могут содержать ошибок.
Есть противопоказания, необходимо проконсультироваться со специалистом!

Разработка и поддержка DOCLVS®

Внимание, имеются противопоказания! Необходима консультация специалиста!