Ревматоидный артрит (РА) | Клинические рекомендации

Ревматоидный артрит (РА) | Клинические рекомендации скачать

Недифференцированный артрит (НДА) - воспалительное поражение одного или нескольких суставов, которое не может быть отнесено к какой-либо определенной нозологической форме, поскольку не соответствует классификационным критериям ревматоидного артрита (РА) или какого-либо другого заболевания.

Ранний РА - длительность менее 12 месяцев (с момента появления симптомов болезни, а не постановки диагноза РА).

Развернутый РА — длительность более 12 месяцев, соответствующий классификационным критериям РА.

Клиническая ремиссия РА - отсутствие признаков активного воспаления, критерии ремиссии: - число болезненных суставов (ЧБС), число припухших суставов (ЧПС), С-реактивный белок (СРБ, мг/%) и общая оценка заболевания пациентом (ООЗП, по ВАШ) меньше или равно 1 или СВА1 меньше или равно 2,8.

Стойкая ремиссия РА - клиническая ремиссия длительностью 6 месяцев и более.

Противоревматические препараты - противовоспалительные препараты с различной структурой, фармакологическими характеристиками и механизмами действия, использующиеся для лечения РА и других ревматических заболеваний.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) — группа синтетических лекарственных средств, обладающих симптоматическим обезболивающим, жаропонижающим и противовоспалительным эффектами, связанными в первую очередь с ингибицией активности циклооксигеназы - фермента, регулирующего синтез простагландинов.

Глюкокортикоиды (ГК) - синтетические стероидные гормоны, обладающие естественной противовоспалительной активностью.

Низкие дозы ГК - Низкие дозы ГК - менее 7,5 мг/день преднизолона (или эквивалентная доза другого ГК).

Средние дозы ГК - 7.5 - 30 мг/день преднизолона (или эквивалентная доза другого ГК).

Высокие дозы ГК - более 30 мг/день преднизолона (или эквивалентная доза другого ГК).

Синтетические базисные противовоспалительные препараты (сБПВП) — группа синтетических противовоспалительных лекарственных препаратов химического происхождения, подавляющих воспаление и прогрессирование деструкции суставов.

Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) — группа лекарственных средств биологического происхождения, в том числе моноклональные антитела (химерные, гуманизированные, полностью человеческие) и рекомбинантные белки (обычно включают Рс фрагмент 1еО человека), полученные с помощью методов генной инженерии, специфически подавляющие иммуновоспалительный процесс и замедляющие прогрессирование деструкции суставов.

Ревматоидные факторы (РФ) - аутоантитела 1§М, реже 1§А и 1§0 изотипов, реагирующие с Рс-фрагментом 1§0.

Антитела к цитруллинированным белкам (АЦБ) - аутоантитела, которые распознают антигенные детерминанты аминокислоты цитруллина, образующейся в процессе посттрансляционной модификации белков, наиболее часто определяются антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) и антитела к модифицированному цитруллинированному виментину (АМЦВ).

Нежелательная лекарственная реакция (НЛР) - любое неблагоприятное явление, которое развивается в момент клинического использования лекарственного препарата и не относится к его заведомо ожидаемым терапевтическим эффектам.

Липидный профиль — биохимический анализ, позволяющий объективизировать нарушения в жировом обмене организма, к которому относятся холестерин (ХС), липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), триглицериды (ТГ).

Стандартные инфузионные реакции (СИР) - НЛР, связанные с проведением инфузии лекарственного препарата.

Таргетные синтетические БПВП (тсБПВП) - группа синтетических противовоспалительных лекарственных средств химического происхождения, по механизму действия специфически блокирующих функционирование внутриклеточных сигнальных путей «провоспалительных» и иммунорегуляторных цитокинов.

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний или состояний)

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Ревматоидный артрит (РА) - иммуновоспалительное (аутоиммунное) ревматическое заболевание, характеризующееся прогрессирующей деструкцией суставов и поражением внутренних органов, развитие которого определяется сложным взаимодействие факторов внешней среды и генетической предрасположенности, ведущих к глобальным нарушениям в системе гуморального и клеточного иммунитета [1, 2].

Гетерогенность патогенетических механизмов РА находит свое отражение в существовании широкого спектра фенотипов и эндотипов заболевания, что позволяет рассматривать его не как «одну болезнь», а как клинико-иммунологический синдром [3,4].

При отсутствии эффективной терапии продолжительность жизни у больных РА ниже на 3 года у женщин и на 7 лет у мужчин, в первую очередь за счет высокого риска развития коморбидных заболеваний - кардиоваскулярной патологии, остеопороза, тяжелых инфекций, интерстициального заболевания легких, онкологических заболеваний [5].

У многих пациентов с РА жизненный прогноз столь же неблагоприятен, как и при лимфогранулематозе, сахарном диабете 2-го типа, трехсосудистом поражении коронарных артерий и инсульте. РА вызывает стойкую потерю нетрудоспособности у половины пациентов в течение первых 3-5 лет от начала болезни, а через 20 лет треть пациентов становятся полными инвалидами.

1.2 Этнология н патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Хотя этиология РА неизвестна, риск развития заболевания связан с широким спектром генетических, гормональных и внешнесредовых (курение, загрязнение воздуха, инфекционные агенты) и метаболических (дефицит витамина О, ожирение, низкое потребление полиненасыщенных жирных кислот) факторов, а также нарушениями микробиоты кишечника (ротовая полость, легкие).

Патогенез РА определяется сложным взаимодействием факторов внешней среды и генетической предрасположенности, ведущих к глобальным нарушениям в системе врожденного и приобретенного иммунитета, которые выявляются задолго до развития клинических симптомов болезни [3, 6].

Суть патологического процесса при РЛ составляет системное аутоиммунное воспаление, которое с максимальной интенсивностью затрагивает синовиальную оболочку суставов. Эволюция РА включает несколько последовательно (или дискретно) развивающихся стадий: «преклиническая», которая трансформируются в «симптоматическую», завершающуюся формированием клинико-лабораторного симптомокомплекса, характерного для раннего, а затем развернутого РА.

Предполагается, что развитие «субклинического» синовита наблюдается уже в «преклинической» стадии РА и связано с локальной микротравмой, повреждением микрососудов суставов, активацией системы комплемента и/или патогенным действием аутоантител (или иммунных комплексов), вызывающих активацию периартикулярных остеокластов, экспрессирующих цитруллинированные белки, которые вызывают деструкцию костной ткани, синтезом «провоспалительных» медиаторов, индуцирующих развитие боли и воспаления.

В синовиальной ткани при РА выявляется массивная инфильтрация «иммунными» клетками (Т-лимфоциты, В-лимфоциты, плазматические клетки, макрофаги, тучные клетки, активированные стромальные клетки и синовиальные фибробласты), характер взаимодействия которых между собой и профиль синтеза «провоспалительных» медиаторов, существенно варьирует в зависимости от стадии болезни.

РА - классическое В-клеточное аутоиммунное заболевание, наиболее характерным проявлением которого является синтез широкого спектра аутоантител с различной специфичностью, которые обнаруживаются более, чем у 90% пациентов, страдающих РА.

Кроме того, В-клетки участвуют в ко-стимуляции Т-клеток, вызывают активацию остеокластов (ОК) и синтезируют широкий спектр «провоспалительных» цитокинов — фактор некроза опухоли альфа (ФНОа), лимфотоксин, интерлейкин (ИЛ) 6 и др. Наиболее характерными для РА аутоантителами являются ревматоидные факторы (РФ) 1§0, 1§М и 1§А изотипов, реагирующие с Рс-фрагментом молекулы 1§0, и аутоантитела, реагирующие с антигенными эпитопами, универсальной характеристикой которых является пост-трансляционная модификация (цитруллинирование, карбамилирование, ацетилирование, перекисное окисление и др.).

Основное значение придают цитруллинированию, которое представляет собой биохимический процесс, опосредованный ферментом петидил-аргинин дезаминазой (ПАД) 2 и 4, заключающийся в конверсии положительно заряженной аминокислоты аргинин в аминокислоту цитруллин, обладающую нейтральным зарядом.

Гиперпродукция антител к цитрулинированным белкам (АЦБ) (особенно в комбинации с 1§М и 1§А РФ) ассоциируется с активностью заболевания, прогрессированием деструкции суставов, экстраартикулярными (системными) проявлениями, риском общей летальности, связанной с развитием коморбидных состояний, в первую очередь, кардиоваскулярных осложнений, «резистентностью» или напротив «чувствительностью» к фармакотерапии.

Выделяют два основных клинико-иммунологических субтипа РА: АЦБ-позитивный и АЦБ-негативный.

Они отличаются по молекулярным механизмам патогенеза, факторам генетической предрасположенности и внешней среды, тяжести течения и эффективности проводимой терапии. 1цМ РФ и АЦБ выявляются не только в сыворотках пациентов с РА, а также у пациентов с артралгией или неспецифическими мышечно-скелетными симптомами за много лет до развития РА, что рассматривается как важное доказательство существования «преклинической» системной «аутоиммунной» фазы этого заболевания.

АЦБ (и РФ) являются не только чувствительными и специфичным биомаркерами РА, но могут иметь патогенетическое значение, выступая в роли дополнительных медиаторов воспаления и деструкции костной ткани.

Это в свою очередь зависит от воздействия дополнительных экзогенных или эндогенных факторов (так называемый «второй сигнал»), усиливающих «провоспалительный» потенциал аутоантител.

Развитие хронического воспаления суставов может быть связано с формированием так называемого «провоспалителыюго фенотипа» аутоантител, особенностями которого является нарушение гликозилирования (процесс присоединения моносахаридов к белку) Ес- и РаЪ- фрагментов молекулы иммуноглобулина.

Рассматривая механизмы, индуцирующие цитруллинирование, как потенциальный механизм формирования аутоантигенного репертуара, в первую очередь обращается внимание на курение, приводящее к избыточному образованию цитруллинированных белков в ткани легких. Наряду с тканью легких, важным местом образования ПТМ белков является ткань десен.

Установлено увеличение распространенности РА у пациентов с периодонтитом, а также связь между развитием периодонтита, увеличением титров РФ и АЦБ и активностью РА. Полагают, что это связано со способностью РогрИуготопаз %т%юаИ$ (периодонтальный патоген) активировать НАД, вызывающих цитруллинирование белков-мишеней для АЦБ (фибриноген, а-энолазы).

В последние годы большое значение в иммунопатогенезе РА придают дисбиозу микробиома, который, как полагают, может приводить к локальному воспалению, потере барьерной функции кишечника и траслокации кишечной бактериальной флоры в кровяное русло.

Особе значение имеет носительство антигенов II класса главного комплекса гистосовместимости - НЬА-ОК.01/04, характерной особенностью которых является наличие общей аминокислотной последовательности (лейцин-глютамин-лизин-аргинин-аланин) в третьей гипервариабильной области НЬА- ВКр цепей, которая получила название «общий эпитоп» (8Ьагес1 Ерйоре — 8Е). Носительство НЕА-ОК.В1 *0401 выявляется у 50-61% пациентов с РА (ОР = 5-11), а НЕА- ОКВ 1*0404 - у 27-37% (ОР = 5-14).

Молекулярной основой для этой ассоциации является тот факт, что положительный заряд этого участка молекулы НЕА-ВК. блокирует связывание аргинин-содержащих пептидов, но облегчает (и усиливает аффинность) взаимодействие с цитруллинированными пептидами, нейтральный заряд.

Доказана связь между носительством «общего эпитопа», факторами риска РА, индуцирующими цитруллинирование белков и гиперпродукцией РФ и АЦБ. Определенный вклад в предрасположенность к развитию РА вносят генетические полиморфизмы молекул, участвующих в ко-стимуляции Т-клеток.

Развитие поражение суставов при РА, проявляющееся пролиферацией синовиальной ткани и деструкцией суставов, является сложным процессом в развитии которого принимают участие все элементы иммунной системы, включая Т и В лимфоциты, антиген-презентирующие клетки (В- клетки, макрофаги, дендритные клетки), которые синтезируют широкий спектр медиаторов воспаления и тканевой деструкции.

Фундаментальный механизм развития РА связан с нарушением баланса между синтезом «провоспалительных» и «антивоспалительных» цитокинов, которые вызывают поляризацию иммунного ответа.

Характерным морфологическим признаком РА является избыточный рост и пролиферация синовиальной ткани (панус), приводящей к образованию эрозий и деструкции костной ткани сустава. Внутренний (выстилающий) слой синовиальной ткани содержит 2 основных типа клеток: макрофагоподобные (тип А) и фибробластоподобные (тип В) синовиоциты.

Макрофагоподобные синовиоциты (МПС) имеют гемопоэтическое, а фибробластоподобные синовиоциты (ФПС) - мезенхимальное происхождение. При РА синовиальная оболочка представляет собой гиперпластическую инвазивную ткань, формирование которой связано с усиленной миграцией этих клеток из костного мозга и кровотока, соответственно. МПС синтезируют широкий спектр «провоспалительных» медиаторов (цитокины, хемокины, факторы роста и др.), которые активируют ФПС, которые в свою очередь начинают активно синтезировать «провоспалительные» медиаторы и матриксные металлопротеиназы (ММП).

Этот процесс способствует хронизации синовита и деструкции компонентов сустава. ФПС обладают выраженной способностью к инвазии, синтезу ММП и устойчивостью к апоптозу, связанному с гиперэкспрессией антиапоптотических белков.

Хотя механизмы деструкции суставов чрезвычайно гетерогенны и связаны с синтезом «провоспалительных» медиаторов различными иммунными клетками (макрофаги, нейтрофилы, тучные клетки), доминирующую роль играют ФПС, экспрессирующие молекулу адгезии кадгерин-11, синтезирующие ММП, в первую очередь коллагеназу и стромелизин.

Эрозия костной ткани опосредуется созреванием и активацией ОК, связанной с воздействием, который синтезируется Т-клетками, а также ФНОа, ИЛ-6 и ИЛ-1, синтезирующихся макрофагами и ФПС.

Деструктивная свойства активированных ОК связаны с синтезом широкого спектра протеаз, в первую очередь катепсина К (основной протеолитический фермент ОК). Кроме того, АЦБ, взаимодействуя с виментином, присутствующим на мембране предшественников ОК, обладают способностью индуцировать дифференцировку ОК и тем самым стимулировать резорбцию костной ткани.

О роли гормональных нарушений (связанных с половыми гормонами, пролактином) свидетельствует тот факт, что в возрасте до 50 лет РА наблюдают примерно в 2-3 раза чаще у женщин, чем у мужчин, а в более позднем возрасте эти различия нивелируются.

У женщин прием пероральных контрацептивов и беременность снижают риск развития заболевания, а в послеродовом периоде, во время кормления грудью (гиперпролактинемия) риск заболеть существенно повышается.

Внимание! информация на сайте не является медицинским диагнозом, или руководством к действию и предназначена только для ознакомления.