Острый гепатит B у взрослых | Клинические рекомендации

Острый гепатит B у взрослых | Клинические рекомендации скачать

Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний или состояний).

1.1 Определение заболевания

Острый гепатит В – острое инфекционное заболевание, вызываемое вирусом гепатита В (HBV), с преимущественно парентеральным механизмом передачи, характеризующееся в клинически выраженных случаях симптомами острого поражения печени и интоксикацией (с желтухой и без нее) и протекающее с выраженным полиморфизмом клинических проявлений болезни и исходов от выздоровления до возможности развития хронического гепатита В, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [1, 2, 1, 2, 3, 4].

1.2 Этиология и патогенез заболевания

Возбудителем ВГВ является вирус гепатита В (HBV), относящийся к семейству Hepadnaviridae. Диаметр вириона 42-45 нм. Ядро его состоит из нуклеокапсида, включающего ДНК, фермент ДНК-полимеразу и несколько белков: ядерный антиген (HBcAg), его секретируемая, растворимая часть (HВeAg) и антиген, роль которого до конца еще не ясна (HBxAg). Наружная оболочка представлена поверхностным антигеном (HBsAg). В геноме ДНК НВV выделяют несколько ключевых доменов (регуляторных участков ДНК), ответственных за синтез структурных белков и репликацию вируса (ген S, ген С, ген Х и др.). Мутации, происходящие в отдельных участках генов, особенно ответственных за pre-S — pre-S1 и pre C зоны, приводят к образованию новых мутантных штаммов вируса [1, 2, 3, 4].

Наружная липопротеиновая оболочка содержит поверхностный антиген (HBsAg – «австралийский» антиген), который имеет 4 подтипа (adw, adr, ayw, ayr), обладающих антигенными различиями. На поверхности HBsAg имеется рецептор который служит для прикрепления антигена к рецептору, расположенному на поверхности гепатоцита. Именно этим обеспечивается гепатотропность вируса. Поверхностный антиген (НВsАg) синтезируется в цитоплазме гепатоцитов, часть его используется для сборки вируса, другая

часть секретируется в межклеточное пространство и циркулирует в крови. Он является маркером, свидетельствующим об инфицировании человека ВГВ [1, 2, 3, 4].

Капсид (внутренняя оболочка вируса), представлен HBcAg, который окружает вирусную ДНК, взаимодействуя с ней. В ядрах гепатоцитов HBcAg локализуется в свободной форме [1, 2, 3, 4].

В состав HBcAg входит HBeAg. В сыворотке крови выявляют свободный HBeAg, отражающий степень вирусной репликации. Кровь такого больного особенно заразна [1, 2, 3, 4].

HBV обладает мутационной изменчивостью, с чем могут быть связаны некоторые случаи ациклического течения заболевания. Так, кроме нормального «дикого» HBV- варианта, существуют мутантные варианты, при котором сохраняется продукция HBsAg, но не определяются антитела к HBcAg и HBеAg [1, 2, 3, 4].

В большинстве случаев эти больные плохо поддаются лечению интерферонами, хотя применяемые вакцины для профилактики вирусного гепатита В** защищают человека от заражения различными генотипами и Pre Core мутантом вируса гепатита В [1, 2, 3, 4].

HBV отличается исключительно высокой устойчивостью в окружающей среде. При 1000С погибает через 30 мин, в холодильнике сохраняется до 1 года, в замороженном состоянии — 20 лет, в сухой плазме — 25 лет. Раствор 1—2% хлорамина инактивирует вирус через 2 ч, а 1,5% раствор формалина — через 7 сут. При автоклавировании при 1200С вирус гибнет через 45 мин, стерилизации сухим жаром при 1800C - через 60 мин [1, 2, 3, 4, 19, 25, 27, 30, 31, 33, 34, 37].

Генотипы – это варианты вируса, которые отличаются друг от друга структурой генома не менее чем на 8% [1, 2, 3, 4].

Филогенетический анализ с использованием последовательностей цепей геномов позволил выделить десять генетических групп, обозначенных латинскими буквами от A до J, имеющих строгое географическое распределение:

• А-США, Африка, Индия, Европа
• В- Китай, Индонезия, Вьетнам
• С – Азия, Корея, Китай, Вьетнам, Япония, Тайвань, Вьетнам, Полинезия, Австралия, США.
• D- Россия, Средиземноморье, Средний Восток, Индия, США
• Е- Африка
• F- Америка, Полинезия
• G – Европа
• H - Америка
• I – Вьетнам, Лаос
• J – Япония

Генотипы разделяются на субтипы, имеющие более 4, но менее 8% различий в геноме вируса. У каждого генотипа своё количество субтипов. Такие генотипы, как: E, G, H, I, J субгенотипов не имеют. Субгенотипы вируса, как и генотипы, имеют чёткое географическое распределение, однако, в следствии активной миграции населения географическое распространение генотипов и субтипов, может изменяться в связи с активной миграцией населения. Различия между генотипами имеют клиническую значимость и оказывают влияние на эффективность проводимой терапии [19, 25, 27, 30, 31, 33, 34, 37].

В геноме вируса гепатита В есть участки, в которых могут происходить мутации. Влияние мутаций на течение заболевания и эффективность терапии различна и зависит от области генома, в которой произошли изменения. pre-S 1 и pre-S 2 – повышают риск развития гепатоцеллюлярной карциномы, влияют на скорость сероконверсии по HBsAg, наиболее характерно при оккультном гепатите В. S мутации способствуют переходу заболевания в хроническую форму и развитию гепатоцеллюлярной карциномы. Х мутации способствуют развитию гепатоцеллюлярной карциномы. Pre-core и core мутации способствуют более тяжёлому течению гепатита В, развитию цирротических изменений в печени и возникновению гепатоцеллюлярной карциномы. P мутации способствуют развитию резистентности к аналогам нуклеозидов [19, 25, 27, 30, 31, 33, 34, 37].

Геном ВГВ содержится внутри капсулы вируса. Он состоит приблизительно из 3200 пар оснований в длину, с четырьмя перекрывающимися открытыми рамками считывания (OРС), которые кодируют полимеразу (P), ядро (C), поверхностный антиген (S), и X белок. Семь вирусных белков (HBeAg, HBcAg, LHBs, MHBs, SHBs, полимераза, и HBx) произведены из расшифровок.

Проникновение ВГВ в гепатоцит человека считается начальным шагом вирусной инфекции. Утверждают, что pre-S1 последовательность в аминокислотах 2-48 содействует проникновению вируса в клетки-мишени. После вторжения в клетки-мишени вирус ГВ транспортируется к ядру, где расположена ковалентно непрерывная кольцевая ДНК как репликация матрицы ВГВ [19, 25, 27, 30, 31, 32, 33, 34, 37].

После проникновения ВГВ в клетку его ДНК интегрируется в клеточную ДНК самого человека. Интеграция ВГВ вызывает различные виды вторичных генетических изменений в геноме хозяина, включая делецию, перемещение, и геномную неустойчивость.

Выявлено, что потеря хромосомной целостности в ГЦК обусловлена делецией в некоторых хромосомах. В частности, потери в хромосомах 1p, 4q, 5q, 6q, 8p, 9p, 13q, 16p, 16q и 17p были обнаружены 18 в 25-45 % пациентов, тогда как рост происходит в хромосомах 1p, 6p, 8q, и 17q в 30-55 % пациентов. ОРС S (2854-835 пар нуклеотид) кодирует три различных гена: pre-S1, pre-S2, и область S. Pre-S область играет существенную роль при соединении вируса к гепатоцитным рецепторам и содержит несколько антигенных детерминант, нацеленных на клетки T и B.

Домен S также важен в создании HBsAg. Существуют три формы поверхностных белков ВГВ различных размеров (S, М и L). Белок 24-kDa(S), который содержит 226 аминокислот, является главным компонентом оболочечного белка и играет важную роль в зарождении частиц. Белок 33-kDa (М) содержит белок S и дополнительные 55 аминокислот, закодированные pre-S2 геном. Наконец, белок 39-kDa (L) содержит белок М и дополнительные 108 или 119 аминокислот, последовательность которых зависит от генотипа.

Три типа HBsAg разделяют общую область, состоящую из главной антигенной петли (аминокислоты 124-147), которую называют “a” детерминантной областью. Эта детерминантная область – главный эпитоп, способный вызвать защитную иммунную реакцию. Она расположена в главной гидрофильной области белка S, который находится между аминокислотами 103 и 173. Главная гидрофильная область формирует структуру с двумя петлями. Мутации и изменения в гене S были выявлены во многих странах.

Хотя эти мутации происходят естественно, они также могут быть установлены во время терапии иммуноглобулином или в результате иммунного ответа на вакцину. Вариации в “a” детерминантной области приводят к изменению в антигенности HBsAg и могут предотвратить HBsAg в скрининговых исследованиях HBsAg. Эти мутации могут развиваться естественным путем в развивающихся странах, где отмечается нечастое применение нуклеотидных аналогов по сравнению с развитыми странами.

Острая инфекция, вызванная генотипами А и D ВГВ, приводит к более высокой частоте хронизации, чем вызванная генотипами В и С. Пациенты с генотипами С и D, в отличие от больных с генотипами А и В, имеют более низкие показатели спонтанной сероконверсии (HBeAg в анти-НВе) [25, 27, 30, 31, 33, 34, 37].

Генотип С ВГВ имеет более высокую частоту мутаций в основном промоторе гена С (ВСР) А1762Т/G1764A и демонстрирует более высокую вирусную нагрузку, чем генотип В. Аналогичным образом, генотип D имеет более высокую распространенность мутации в области (ВСР) А1762Т/G1764A, чем генотип А.

Эти наблюдения позволяют предположить важные различия в патогенезе инфекций, вызванных разными генотипами ВГВ [19, 25, 27, 31, 32, 33, 34, 35, 38]. Определенные генотипы, например, С и D, могут способствовать более тяжелому течению заболеваний печени, в том числе формированию цирроза и ГЦК.

Кроме того, пациенты, инфицированные генотипами А и В, лучше отвечают на интерферонотерапию, чем пациенты с генотипами С и D. Следовательно, определение генотипа возбудителя у пациентов с хронической ВГВ-инфекцией может помочь практикующим врачам определить лиц, подверженных риску прогрессирования заболевания, и назначить оптимальную противовирусную терапию [31, 32, 33, 34, 35, 38, 40].

Внимание! информация на сайте не является медицинским диагнозом, или руководством к действию и предназначена только для ознакомления.