Пароксизмальная ночная гемоглобинурия | Клинические рекомендации

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия | Клинические рекомендации скачать

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) - это редкое приобретенное клональное заболевание системы крови, характеризующееся внутрисосудистым гемолизом, дисфункцией костного мозга и повышенным риском тромботических и органных осложнений.

Внутрисосудистый гемолиз - это процесс разрушения собственных эритроцитов в сосудистом русле, обусловленный, преимущественно, комплемент-опосредованными механизмами и ассоциированный с высвобождением большого количества свободного гемоглобина в плазму крови.

Гемолитический криз - резкое нарастание клинических проявлений ПНГ, снижение показателей гемоглобина и эритроцитов, сопровождающееся повышением лабораторных маркеров активности гемолиза - непрямого билирубина, активности ЛДГ, количества ретикулоцитов, в большинстве случаев связанное с предшествующим воздействием провоцирующих факторов - инфекции, применение некоторых лекарственных препаратов и др.

Прорывной гемолиз - утрата контроля внутрисосудистого гемолиза, в т.ч. с развитием гемолитического криза, на фоне регулярной патогенетической терапии ПНГ. Фармакокинетический прорьюной гемолиз развивается у пациентов с индивидуальными параметрами снижения концентрации экулизумаба** за 1-4 дня до очередного введения препарата в поддерживающей фазе. Фармакодинамический прорывной гемолиз связан с комплемент-активирующими состояниями (инфекции, операции, беременность и др.) и может развиваться у любого пациента.

ПНГ-клон - клетки-потомки стволовой кроветворной клетки с мутацией гена PIGA, в результате которой нарушается экспрессия мембранных белков, в том числе защищающих клетки от разрушения системой комплемента.

Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний или состояний)

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) - это редкое приобретенное клональное заболевание системы крови, характеризующееся внутрисосудистым гемолизом, дисфункцией костного мозга и повышенным риском тромботических и органных осложнений.

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

В основе патогенеза ПНГ лежит комплемент-опосредованный лизис эритроцитов, обусловленный приобретенньш генетическим дефектом, приводящим к нарушению экспрессии на поверхности клеток важнейших регуляторных гликопротеинов.

Генетические мутации

Согласно современной концепции патогенеза ПНГ, в стволовой кроветворной клетке (СКК) происходит соматическая мутация гена РЮА, локализованном на X- хромосоме [1,2].

В результате этой приобретенной мутации нарушается биосинтез гликозилинозитолфосфата (ОР1) - гликолипидной структуры, служащей «якорем» для фиксации на поверхности клеток множества гликопротеинов, в том числе регулирующих активность комплемента. Следствием этого является полная или частичная утрата клетками-потомками мутантной СКК поверхностных ОР1-связанных белков - СП55 и СП59, защищающих клетки от комплемент-обусловленного лизиса [1-5].

Соматическая мутация в гене РЮА может происходить в одной или нескольких СКК. В дальнейшем, мутантные СКК получают клональное преимущество, по сравнению с нормальными клетками, что ведет к развитию и манифестации ПНГ. Предполагаемыми механизмами экспансии патологических СКК служат клональная селекция и клональная эволюция.

Система комплемента ироль поверхностных гликопротеинов СВ55 и СВ59

Система комплемента представляет собой важный компонент врожденного иммунитета, играющий ключевую роль в защите от инфекций и элиминации собственных поврежденных клеток. В нормальных условиях активность системы комплемента строго регулируется рядом растворимых белков, а также гликопротеинами на поверхности клеток, в том числе ПАР (СП55) и М1КЬ (СП59).

Активация системы комплемента обеспечивается тремя разными путями: классическим, лектиновым и альтернативным.

Несмотря на различия в триггерах, необходимых для активации каждого из путей комплемента, после каскада реакций все пути приводят к образованию СЗ-конвертазы, которая расщепляет СЗ- компонент на два фрагмента: СЗа, являющийся провоспалительным анафилотоксином, и СЗЬ. Функции компонента СЗЬ включают опсонизацию патогенов и собственных дефектных клеток, а также активацию следующего этапа каскада комплемента - терминального пути. Наличие СЗЬ необходимо для образования С5-конвертазы, которая расщепляет С5-компонент комплемента на СЗа - провоспалительный медиатор, и СЗЬ - инициирующий сборку мембраноатакующего комплекса (МАК) на поверхности клетки [6].

После завершения сборки МАК создает трансмембранный канал в клетке, что приводит к ее гибели [7,8]. В норме активность СЗ-конвертазы регулируется ОР1-связанным гликопротеином СН55, а сборку МАК на поверхности клеток блокирует другой ОР1- связанный ингибитор - СВ59 [9-11]. В отсутствие СВ55 и СВ59 на поверхности клеток происходит неконтролируемая активация компонентов комплемента и сборка МАК с последующим лизисом клетки [12].

Система свертывания крови при ПНР

Механизмы выраженного повышения тромбогенности при ПНР изучены недостаточно [13]. В процессе гемолиза происходит выброс в сосудистое русло большого количества продуктов распада эритроцитов, в том числе свободного гемоглобина, который обладает способностью вызывать активацию тромбоцитов, приводить к истощению запасов оксида азота и к развитию локального тромбофлебита [14—18].

Все перечисленные факторы ассоциируются с повышенным риском тромбообразования. Помимо протромбогенных эффектов продуктов распада эритроцитов существуют также прямые взаимодействия между системой комплемента и системой свертывания крови: компонент СЗа способен индуцировать экспрессию лейкоцитами тканевого фактора и ингибитора активатора плазминогена 1 типа [19,20].

Внимание! информация на сайте не является медицинским диагнозом, или руководством к действию и предназначена только для ознакомления.