Галактоземия (ГАЛ) | Клинические рекомендации

Галактоземия (ГАЛ) | Клинические рекомендации скачать

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний или состояний)

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Галактоземия (ГАЛ) – группа наследственных нарушений обмена углеводов, при котором в организме накапливается избыток галактозы и ее метаболитов, что обусловливает клиническую картину заболевания и формирование отсроченных осложнений.

Тип наследования всех форм галактоземии - аутосомно-рецессивный.

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Галактоза (от греческого слова galaktos - молоко) - моносахарид из группы гексоз, изомер глюкозы. Несмотря на большое сходство молекул глюкозы и галактозы, превращение последней в глюкозу требует нескольких ферментативных реакций, которые протекают в цитоплазме клетки (рис. 1). Галактоза имеет важнейшее значение для роста и развития организма и является компонентом грудного молока.

Галактоза не только является значимым источником энергии для клетки, она играет важную пребиотическую роль, служит необходимым пластическим материалом для образования гликопротеидов, гликолипидов и других сложных соединений, используемых организмом для формирования клеточных мембран, нервной ткани, процессов миелинизации нейронов и др. Нарушение метаболизма галактозы, наблюдаемое при галактоземии, неизбежно приводит к расстройству функционирования многих органов и систем организма.

Большое количество потребляемых в течение дня пищевых продуктов (в первую очередь молочные продукты) содержат лактозу, из которой в кишечнике в результате гидролиза образуется галактоза; некоторые продукты питания содержат галактозу в чистом виде. У человека галактоза может образовываться эндогенным путем, подавляющее ее количество синтезируется в процессе ферментативных реакций между уридиндифосфатглюкозой (УДФ-глюкозой) и УДФ-галактозой, а также в процессе обмена гликопротеинов и гликолипидов.

Галактоземия относится к наследственным болезням углеводного обмена и объединяет несколько генетических форм заболеваний. Галактоземия тип I (ГАЛ I) обусловлена мутациями в гене GALT, картированном на 9p13.3, что приводит к дефициту галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы (ГАЛТ). Галактоземия тип II (ГАЛ II) обусловлена мутациями в гене GALK1, картированном на 17q25.1, что приводит к дефициту галактокиназы (ГАЛК). Галактоземия тип III (ГАЛ III) обусловлена мутациями в гене GALE, картированном на 1р36.11, что приводит к дефициту уридин-дифосфат (УДФ)- галактозо-4-эпимеразы (ГАЛЭ) (рис 1).

В результате недостаточности любого из трех ферментов – ГАЛТ, ГАЛК или ГАЛЭ – в крови повышается концентрация галактозы. При снижении активности ферментов ГАЛТ и ГАЛЭ, помимо избытка галактозы, в организме пациента накапливается также избыточное количество галактозо-1-фосфата, что на сегодняшний день считается основным патогенетическим фактором, обусловливающим большинство клинических проявлений ГАЛ и формирование отсроченных осложнений.

Избыток галактозы в организме может метаболизироваться в других биохимических путях: она может превращаться в галактитол.

Накопление галактитола в крови и тканях и повышение его экскреции с мочой наблюдается при всех формах ГАЛ; в хрусталике глаза избыток галактитола способствует формированию катаракты.

Имеются сведения о том, что высокое содержание галактитола в тканях мозга способствует набуханию нервных клеток и формированию псевдоопухоли мозга у отдельных пациентов.

Патологические процессы при ГАЛ обусловлены не только токсическим действием указанных продуктов, но и их тормозящим влиянием на активность других ферментов, участвующих в углеводном обмене (фосфоглюкомутазы, глюкозо -6- фосфатдегидрогеназы), следствием чего является гипогликемический синдром. Предполагается также, что предрасположенность к сепсису у новорожденных с ГАЛ тип I обусловлена ингибированием бактерицидной активности лейкоцитов.

Наиболее частой формой ГАЛ является ГАЛ I. Ген GALT состоит из 11 экзонов, охватывающих 4,3 т.п.н. хромосомы 9p13. В базе данных по мутациям человека Human Genetic Mutaton Database (HGMD Professional, Version 2020.3) описано 346 патогенных вариантов в гене GALT [47]. К наиболее распространенным патогенным вариантам относятся две мутации: c.563A>G (p.Q188R) и c.855G>T (p.K285N), обуславливающие развитие ГАЛ I.

Среди пациентов европейского происхождения наиболее частой является мутация c.563A> G (p.Q188R), составляющая 64% всех наблюдаемых патогенных вариантов. Вариант c.404C> T (p.S135L) связан с «мягким» фенотипом ГАЛ I и встречается почти исключительно у пациентов африканского происхождения. Другие распространенные патогенные варианты включают: c.855G> T (p.K285N), c.626A> G (p.Y209C), c.413C> T (p.T138M), c.584T> C (p.L195P) и IVS2-2А> G. У евреев-ашкенази часто встречается делеция размером около 5,5 kb. Все эти варианты связаны с почти или полной потерей активности фермента.

Вариант галактоземия -Дуарте (GD2) является результатом сложной гетерозиготности по патогенному варианту GALT (G) и второму аллелю, известному как p.N314D, Duarte 2 (D2). D2 встречается примерно у 11% населения в европейско- американских популяциях. В настоящее время известно, что он включает гаплотип из пяти вариантов: три интронных варианта (- c.378-27G>C, c.508-24G>A и c.507+62G>A), делецию 4 п.н. в промоторе гена и замену c.940A> G (p.N314D).

Аллель D2 снижает активность ГАЛТ примерно на 50%, так что, когда он присутствует в транс- положении с классическим аллелем галактоземии, то активность фермента может составлять ~ 25% от нормы. Текущие данные подтверждают гипотезу о том, что делеция 4 п.н. ответственна за снижение активности фермента.

Второй вариант, Duarte 1 (D1, также известный как вариант Лос-Анджелеса или LA), не связан со сниженной активностью ГАЛТ. Аллель D1 содержит c.940A> G (p.N314D), а также синонимичное изменение нуклеотида в экзоне 7, c.652C> T (p.L218 =), но не делецию промотора 4 п.н. Аллель варианта D1 также считается доброкачественным и ассоциируется с нормальной или слегка повышенной активностью фермента ГАЛТ эритроцитов [16].

Галактоземии II типа (ГАЛ II) обусловлена мутациями в гене GALK1, картированном на 17q25.1. Описано около 50 мутаций, частых мутаций не описано. Известна одна мутация, p.P28T, которая часто встречается у цыган [17].

Галактоземия тип III (ГАЛ III) обусловлена мутациями в гене GALE, картированном на 1р36.11. Одна из самых редких форм ГАЛ. Известно около 30 мутаций, частых мутаций не описано.

Внимание! информация на сайте не является медицинским диагнозом, или руководством к действию и предназначена только для ознакомления.