Хондропротекторы как обезболивающее для суставов: хондроитин сульфат, обезболивающий эффект

Антиноцицептивный эффект хондропротекторов. Миф или реальность?

Современные исследования в области молекулярной биологии межпозвонкового диска существенно обогатили представления о механизмах его дегенерации и роли в патогенезе боли в спине.

Показано, что процессы разрушения диска и формирования дискогенной и радикулярной боли в значительной степени зависят от процессов воспаления в самом диске. Особое внимание уделяется так называемому паттерну SASP (senescence-associated secretory phenotype) .

Суть данного процесса заключается в накоплении в межпозвонковом диске «стареющих» клеток , лишенных репаративных способностей, и одновременной утраты функционально сохранных хондроцитов.

На сегодняшний день идет разработка антикатаболических препаратов (ингибиторы металлопротеиназ), широко обсуждается терапия стволовыми клетками (анти-старение) и генно-инженерная терапия.

Интеграция этих лекарственных компонентов и методов в мультимодальную терапию хронической боли в спине является существенным как для терапии текущего состояния, так и превенции дегенеративных изменений в позвоночнике.

«Стареющие клетки» межпозвонкового диска секретируют провоспалительные цитокины (фактор некроза опухоли-альфа, интерлейкин 1, интерлейкин 6), хемокины, матриксные протеиназы, ростовые факторы, что ведет к усилению катаболизма клеток, мощной воспалительной реакции, деструкции клеточного матрикса.

Эти процессы запускают механизмы апоптоза и аутофагии и в конечном итоге приводят к дегенерации диска . В связи с этим появляются новые направления патогенетической терапии боли в спине с использованием блокаторов SASP (хондроитина сульфат, ингибиторы интерлейкина 1, интерлейкина 6, фактора некроза опухоли).

Патогенез дегенерации межпозвоночного диска

Несмотря на то что у подавляющего большинства взрослых лиц в возрасте старше 30 лет выявляют различные формы структурной дегенерации одного или более дисков, это не всегда сопровождается болями и может быть проявлением процесса старения. Показано, что грыжи межпозвонковых дисков часто не сопровождаются болевым симптомом.

Дегенерация диска опосредована нарушением образования провоспалительных медиаторов, секретируемых клетками пульпозного ядра, фиброзного кольца, макрофагами, Т-лимфоцитами и нейтрофилами.

Эти цитокины запускают каскад патофизиологических реакций со стороны клеток межпозвонковых дисков, которые могут могут стимулировать ускоренное старение и апоптоз.

Процесс дегенерации межпозвонкового диска характеризуется подъемом уровней провоспалительных цитокинов: ФНО-a, ИЛ-1a/b, ИЛ-6, ИЛ-17, ИЛ-8, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10, хемокины, простагландины.

Среди провоспалительных цитокинов наиболее изученными являются ФНО-a и ИЛ-1b. ФНО-a участвует в процессах образования грыжи диска, раздражения нервов и врастания сосудов, в то же время ФНО-a и ИЛ-1b способствуют повышению активности генов, кодирующих ферменты, участвующие в разрушении матрикса. Такие же провоспалительные цитокины синтезируют «стареющий» межпозвонковый диск. Реактивные изменения клеток межпозвонкового диска сопровождаются секрецией провоспалительных цитокинов, хемокинов, матриксных протеаз. Данный феномен получил название SASP (SENSCENCE ASSOCIATED SECRETORY PHENOTYPE).

В результате дисбаланс катаболических и анаболических процессов приводит к дегенеративным изменениям, развитию протрузии и возникновению дискогенной и радикулярной боли. Миграция иммуноцитов в структуре диска сопровождается разрастанием мелких сосудов и нервных волокон, происходящих из ганглионарных клеток задних корешков

В этой воспалительной среде выделение таких нейрогенных субстанций, как фактор роста нервов и мозговой нейротрофический фактор, генерируемых структурами межпозвонкового диска и иммунными клетками, вызывает активацию катионных каналов спинномозгового ганглия. Деполяризация этих каналов может инициировать дискогенную и радикулярную боль и усиливать регулируемый цитокинами дегенеративный каскад.

В исследовании D. Kraychete и соавт. продемонстрировано, что у лиц с грыжей межпозвонкового диска наблюдается повышение уровней ФНО-a и ИЛ-6 в плазме в сравнении со здоровыми.

Предполагается, что повышение экспрессии цитокинов может участвовать в процессах, способных модифицировать факторы транскрипции, вовлеченные в генную экспрессию, вызывая экспансию глиальных клеток и, таким образом, приводя к повышению нейрональной гипервозбудимости.

Увеличение концентрации цитокинов в тканях области протрузии диска позволяет предположить их возможную роль в возникновении эндоневрального отека и демиелинизации нервных волокон. Кроме того, возбуждая ноцицепторы, цитокины играют ведущую роль в периферической гипералгезии и формировании болевого ответа.

В различных исследованиях неоднократно показано, что клетки межпозвонкового диска могут продуцировать ФНО-a и ИЛ-1b уже на начальных этапах протрузии диска. A. Koch и соавт. наблюдали, что увеличение плазменных уровней провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6 и ФНО-a) коррелирует с усилением интенсивности боли у пациентов с хронической болью.

В многочисленных клинических исследованиях показано, что на фоне терапии дегенеративных заболевания позвоночника хондропротекторами отмечается как выраженный симптом-модифицирующий эффект (уменьшение тугоподвижности, болевого синдрома), так и структурно-модифицирующий эффект (восстановление трофики тканей хряща и сустава, улучшение рентгенологической картины). Одним из действующих веществ с доказанным антиноцицептивным эффектом при лечении боли в спине является хондроитина сульфат.

ХОНДРОИТИНА СУЛЬФАТ

Хондроитин сульфат (ХС) представляет собой гетерогенный класс полисахаридов, что обусловлено наличием разного числа сульфатных групп, присоединяющихся в различных позициях, и различиями в молекулярном весе (мол. масса 20000–30000).

ХС — гликозаминогликан (ГАГ), представленный в некоторых тканях тела, ингибирует разрушение хряща .

Важнейшим классом ферментов, разрушающих ткань хряща, являются матриксные металлопротеиназы (ММП). Показано, что ХС на 28 % ингибирует синтез ММП-3 (ключевое звено гомеостаза суставных протеогликанов) хондроцитами, индуцированный ИЛ-1b. В модели ОА у крыс ХС предотвращал повышение уровня ММП-9, пускового момента хрящевой и костной деградации.

Было продемонстрировано, что ХС снижает активность индуцированной липополисахаридами ММП-13 в хондроцитах, что сопровождается уменьшением активации р38митоген-активированной белковой киназы и экстрацеллюлярной сигнальной регулирующей киназы.

В другом исследовании ХС уменьшал ИЛ-1b индуцированную экспрессию ММП-13 хондроцитами.

Позднее было установлено, что ХС, зависимым от дозы образом, на модели остеоартрита у кроликов подавляет стимулированный ИЛ-1 синтез простагландина синовиальными фибробластами, отменяет зависимую от ИЛ-1 ингибицию синтеза гиалуроновой кислоты, ингибирует (в отличие от глюкозамина) зависимый от ИЛ-1 синтез коллагеназы и активность аггреканазы (фермента, участвующего в разрушении протеогликана хряща). В исследовании in vitro ХС подавлял индуцированную ИЛ-1b экспрессию ЦОГ-2 и простагландин (ПГЕ).

Повышение провоспалительных цитокинов в межпозвонковом диске приводит к снижению синтеза хондроитина сульфата, причем степень снижения содержания хондроитина сульфата в диске прямо пропорцианальна степени его дегенерации.

В настоящее время, в терапии дегенеративно-дистрофических заболеваний суставов и позвоночника используют различные лекарственные формы хондроитина сульфата.

Широкое применение нашли препараты, представляющие собой раствор хондроитина сульфата для внутримышечного применения.

Преимуществом внутримышечного введения препарата хандроитина сульфата является быстрое всасывание в системный кровоток с накоплением в синовиальной жидкости через 15 минут, а в хрящевой ткани — через 30 минут.

Максимальная концентрация хондроитина сульфата в суставном хряще при его внутримышечном введении достигается через 48 часов.

Кроме того, внутримышечный способ введения хондроитина сульфата увеличивает биодоступность и долю нативных молекул в системном кровотоке, что приводит к повышению эффективности проводимой терапии и более быстрому развитию симптоматического эффекта.

Первый лекарственный препарат фармацевтической субстанции хондроитина сульфата в форме раствора для инъекций был синтезирован и апробирован в 1987 г. во Всесоюзном научно-исследовательском институте технологии кровезаменителей и гормональных препаратов (ВНИИТКГП).

Под руководством заведующей лабораторией биоконтроля гормонов и органопрепаратов д.м.н. Белай В.Б. было проведено экспериментальное изучение специфического фармакологического действия препарата хондроитина сульфата, условно названного «Артрон», затем получившего название «Мукосат»).

В дальнейшем, оригинальный хондроитина сульфат — лекарственный препарат Мукосат® прошел все фазы регистрационных исследований и с 1994 г. используется в качестве лекарственного средства у взрослых для лечения дегенеративно-дистрофических заболеваний, с доказанными симптом- и структурно-модифицирующими эффектами.

В отличие от биоактивных концентратов, Мукосат® имеет изученную фармакокинетику: через 15 минут после внутримышечной инъекции хондроитина сульфат обнаруживается в синовиальной жидкости, затем он попадает в суставной хрящ, где его содержание достигает максимума через 48 часов.

ХОНДРОИТИНА СУЛЬФАТ В СРАВНЕНИИ С ПЛАЦЕБО: ВЛИЯНИЕ НА БОЛЬ

В 12 исследованиях оценивалась динамика болевого синдрома на фоне приема хондроитина или плацебо.

По результатам исследований длительностью до 6 месяцев, подтвердилось статистически достоверное преимущество активной терапии: у пациентов, которые принимали хондроитина сульфат, оценки выраженности боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) от 0 до 100 мм были в среднем на 10,1 мм меньше, чем в группах плацебо.

Клинически значимым считается уменьшение оценки боли на 0,9–1,3 см по шкале 0–10 см. Результаты анализа влияния на боль: монотерапия хондроитином или в комбинации с глюкозамином обеспечивает клинически значимое и статистически достоверное облегчение боли по сравнению с плацебо.

Абсолютный эффект улучшения составил 9–10 % и соответствует клинически значимому порогу.В in vitro исследовании была продемонстрирована способность биоактивного концентрата, содержащего хондроитина сульфат, на 16 % снижать внеклеточное высвобождение ИЛ-6 в культуре хондроцитов.

Кроме того, на 35 % снижалось высвобождение ИЛ-8, который является хемокином, устанавливающим хемотаксический поток к суставной поверхности и усиливающим воспалительный процесс за счет присоединения лимфоцитов и нейтрафилов.

Другие авторы выявили, что под влиянием биоактивного концентрата, содержащего хондроитина сульфат, присходит снижение высвобождения фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) на 56 %. Интерпретируя данное наблюдение на клиническую практику, автор делает предположение,что за счет меньшего высвобождения VEGF происходит снижение неоангиогенеза и уменьшение аутокринной стимуляции хондроцитов, что должно оказывать положительные иммунопатогенетические эффекты.

ХОНДРОИТИНА СУЛЬФАТ В СРАВНЕНИИ С ПЛАЦЕБО: БЕЗОПАСНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ

В 15 исследованиях получены данные общей частоты отмены препаратов. Количество участников, которым терапию пришлось отменить по любым причинам, не различалось достоверно между группами хондроитина и плацебо. В 10 исследованиях, 4 краткосрочных (до 6 месяцев наблюдения) и 6 долгосрочных (более 6 месяцев наблюдения), получены данные о частоте отмены препаратов по причине развития побочных эффектов.

Статистически достоверных различий между группами хондроитина и плацебо не отмечено. В 8 исследованиях регистрировали частоту побочных эффектов. Статистически достоверных различий между группами хондроитина и плацебо не выявлено. В 6 исследованиях регистрировали частоту серьезных побочных эффектов.

По данным долгосрочных наблюдений, риск был достоверно меньшим в группе хондроитина по сравнению с группой плацебо. Согласно данным краткосрочных исследований достоверных различий не было.

В 2017 г. в Росздравнадзор был подан «Периодический отчет по безопасности применения лекарственного препарата Мукосат®» за отчетный период 27 июля 2015 г. — 30 мая 2017 г., в котором на основании зафиксированной за этот период только одной нежелательной реакции сделан вывод, что опыт пострегистрационного применения лекарственного препарата Мукосат® (раствор для внутримышечного введения) свидетельствует о стабильно положительном соотношении «польза — риск».

ХОНДРОПРОТЕКТОРЫ В ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОГО БОЛЕВОГО СИНДРОМА

Заслуживают интерес результаты проспективного экспериментального пилотного клинического исследования RobertG. Klein и соавт., в котором приняли участие 36 пациентов в возрасте от 27 до 62 лет, страдающих длительной (около 8 лет) хронической болью в спине, не поддающейся консервативному и физиотерапевтическому лечению.

Проводились внутридисковые инъекции 1–2 мл раствора , содержащего хондроитина сульфат, глюкозамин, диметилсульфоксид, маркаин и декстрозу. Аналогичные инъекции, но без хондроитина сульфата проводились в дугоотросчатые суставы на уровне пораженного диска.

Количество манипуляций — от 1 до 4. По результатам терапии у 17 из 30 пациентов отмечалось снижение болевого синдрома по ВАШ на 76 %, а улучшение качества жизни на 72 % по сравнению с исходным уровнем. У 13 пациентов, напротив, отмечался минимальный ответ на предложенную терапию со средними улучшениями показателей ВАШ на 14 % и улучшения качества жизни на 8 %.

ОБЕЗБОЛИВАЮЩИЙ ЭФФЕКТ ХОНДРОПРОТЕКТОРОВ В СРАВНЕНИИ C ЦЕЛЕКОКСИБОМ

В двойном слепом мультицентровом клиническом исследовании хондропротекторы продемонстрировали антиноцицептивный эффект, сопоставимый с аналогичным эффектом селективных ингибиторов ЦОГ-2 (циклооксигеназа-2).

В исследовании принимали участие 606 пациентов старше 40 лет с коленным остеоартритом, подтвержденным рентгенологически, и выраженным болевым синдромом (> 301 болевого индекса WOMAC по шкале от 0–500), рандомизированных в две группы.

Пациенты первой группы получали комбинацию хондроитина сульфата 400 мг и глюкозамина гидрохлорида 500 мг ежедневно, 3 раза в день, в течение 6 меся-цев.

Пациенты второй группы получали целекоксиб 200 мг и плацебо в первый прием и по две капсулы плацебо в остальные два приема. Результаты показали, что терапия комбинацией хондропротекторов по своим противоболевым эффектам сопоставима с целекоксибом. В течение 6 месяцев отмечалось уменьшение боли по ВАШ на 48,0 % в группе хондропротекторов по сравнению с 48,8 % в группе целекоксиба.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Наряду с дегенеративными изменениями в развитии и прогрессировании остеоартроза весьма важную роль играет воспаление. В пораженном суставе усиливается продукция провоспалительных цитокинов, циклооксигеназы, что инициирует реакции воспаления и усугубляет повреждение хрящевой ткани и окружающих сустав структур.

Ключевое значение в каскаде провоспалительных медиаторов отводится ИЛ-1b, который экспрессируется в пораженном остеоартрозом хряще и стимулирует выработку металлопротеиназ.

Кроме того, ИЛ-1b тормозит экспрессию коллагена и протеогликанов, стимулирует синтез и высвобождение эйкозаноидов — простагландинов и лейкотриенов. Традиционно хондропротекторы рассматривались исключительно как вещества, влияющие лишь на трофику хряща и его структуру, и их эффекты зачастую связывали с непосредственным влиянием на хрящевую ткань и ее частичным восстановлением.

Однако во многочисленных клинических исследованиях было продемонстрировано, что симптом-модифицирующий эффект (а именно уменьшение болевого синдрома) наступает гораздо раньше, чем восстанавливается структура хрящевой ткани.

Результаты ряда рандомизированных плацебоконтролируемых исследований демонстрируют выраженный антиноцицептивный эффект хондропротекторов, сравнимый с НПВП, не только в терапии остеоартроза, но и при хронической боли в спине, что открывает перед клиницистами новые возможности в лечении этого состояния.

Следует помнить, что побочные эффекты при длительном приеме НПВП гораздо более часты и опасны, чем таковые у хондропротекторов. Назначение комбинации НПВП и хондропротектора с первых дней лечения позволяет снизить потребность в НПВП, замедляет дальнейшее развитие заболевания.

Понимание закономерностей и связей между использованием хондропротекторов и биомаркерами воспаления может пролить свет на вовлеченные в процесс биологические механизмы. Антиноцицептивный эффект хондропротекторов, вероятно, связан с непосредственным влиянием на провоспалительные цитокины, маркеры системного воспаления.

Как было показано in vitro и in vivo, хондроитина сульфат блокирует эффекты ИЛ-1b. У пациентов, применявших высокие дозы хондроитина сульфата, наблюдалось снижение высокочувствительного СРБ в крови и снижение PGE-M в моче. На сегодняшний день представления о механизмах действия так называемых «хондропротекторов» существенно изменились.

Это связано прежде всего с открытием их независимых противовоспалительных и анальгетических свойств. Полученные в многочисленных исследованиях данные, подтверждающие способность этих препаратов ингибировать провоспалительные цитокины, открывают новые перспективы их применения в терапии не только артралгий, но и других хронических болевых синдромов.

Рассмотренные выше результаты достоверно подтверждают наличие антиноцицептивного эффекта у хондропротекторов, который характеризуется ранним началом и постепенным развитием с длительным сохранением результата даже после отмены терапии. В настоящее время эффективность хондропротекторов изучена и подтверждена во многих экспериментальных и клинических исследованиях.

Они являются обязательным компонентом комплексной терапии остеоартроза, рекомендованы с этой целью Европейской антиревматической лигой (EULAR) для уменьшения боли, улучшения функции суставов; эффект сохраняется в течение нескольких месяцев после их отмены, кроме того, они хорошо переносятся больными. Применение хондропротекторов замедляет прогрессирование дегенеративных изменений суставов и позвоночника, оказывает отсроченное противовоспалительное и обезболивающее действие.

С учетом вышеизложенного при подборе комплексного лечения дорсалгий важно включение в комплексную терапию лекарственных препаратов, патогенетическое действие которых проявляется как улучшением состояния межпозвонковых дисков и фасеточных суставов, так и уменьшением выраженности воспалительных процессов в перечисленных структурах.

Безусловно, необходимы новые исследования для уточнения важных для клиницистов вопросов дозировок, сроков и предикторов лечения, оценки возможных нежелательных эффектов при разных типах болевых синдромов.

Внимание! информация на сайте не является медицинским диагнозом, или руководством к действию и предназначена только для ознакомления.

doclvs | Врач травматолог на страницах Комсомольской правды

Читать статью