Фармакотерапия остеоартроза: роль хондроитин сульфата

Популярная информация
для пациентов


Фармакотерапия остеоартроза: роль и место хондроитин сульфата

Остеоартроз (ОА) - это гетерогенная группа заболеваний различной этиологии, которые имеют сходные биологические, морфологические, клинические проявления и исход, в основе которых лелсит поражение всех компонентов сустава, в первую очередь, хряща, а также субхондральной кости, синовиальной оболочки, связок, капсулы, периартикулярных мышц.

ОА широко распространён практически во всех популяциях. Рентгенографические признаки заболевания выявляются приблизительно у 50 % людей в возрасте 55 лет и у 80 % лиц старше 75 лет. Среди причин нетрудоспособности ОА занимает ведущее место в США и других развитых странах.


По современным представлениям, ОА возникает в результате взаимодействия множества генетических и средовых факторов. Соответственно этому ОА имеет мультифакториальный патогенез со многими признанными факторами риска, такими как возраст, пол, наследственная предрасположенность, избыточный вес, механические и гормональные факторы.

Артроз, лечение, хондроитин сульфат

Патогенез остеоартроза

Суставной хрящ представляет собой специализированную ткань, состоящую из матрикса и погружённых в него хондроцитов, важнейшими функциями которой являются адаптация сустава к механической нагрузке и обеспечение движения в суставе. Двумя наиболее важными компонентами хрящевого матрикса являются макромолекулы коллагена различных (главным образом II] типов и протеогликана, обеспечивающих уникальные адаптационные свойства хряща. Хондроциты играют главную роль в физиологическом обмене хряща и в деградации магрикса при ОА, продуцируя не только протеогликаны и коллаген, но и энзимы, такие как металлопротеиназы, которые катализируют деградацию коллагена и протеогликанов. В норме эти процессы находятся в сбалансированном состоянии. Предполагается, что одним из патогенетических механизмов ОА является нарушение баланса между катаболическими и анаболическими процессами, в результате чего начинает преобладать деградация хряща.

Отчасти это связано с патологией хондроцитов, т. е. нарушением их функциональной активности. Например, под действием интерлейкина-1 хондроциты увеличивают продукцию протеолитических ферментов, вызывающих деградацию коллагена и протеогликанов хряща. Синтез компонентов хряща, с другой стороны, по-видимому, зависит от количества факторов роста, включающих инсулиноподобный фактор роста-1 и трансформирующий фактор роста р. Возможно, что in vivo равновесие между цитокинами и факторами роста определяет соотношение синтеза и деградации экстрацеллюлярного матрикса в хряще человека.

Кроме того, при ОА хондроцитам свойственна гиперэкспрессия ЦОГ-2, индуцирующей синтез провоспалительных простагландинов и индуцируемой формы синтетазы оксида азота (фермента, регулирующего образование оксида азота, оказывающего токсическое действие на хрящ].

При прогрессировании ОА хрящ становится более рыхлым, появляются глубокие язвы, простирающиеся до кости, часто только в одной части сустава - области, несущей нагрузку.

В процессе развития ОА изменения затрагивают и субхондральную кость, которая подвергается склерозированию в участках, лишенных хряща, что сопровождается нарушением ее микроархитектоники. В ряде гистологических исследований было обнаружено, что костномозговой канал кости инфильтрируется липидами, холестерином и фибрином. Продукты деградации хряща обладают антигенными свойствами и, попадая в синовиальную жидкость, провоцируют синовит.

Синовиальное воспаление приводит к нарушению обменных процессов в синовиоцитах, в результате чего сградает образование эндогенных гиалуроновой кислоты (ГуК) и синовиальной жидкости. Следствием нарушения синтеза ГуК синовиоцитами является снижение её молекулярного веса. Помимо этого, медиаторы воспаления, продуцирующиеся в синовиальных клетках, способствуют повышению проницаемости сосудов и усиленной трансфузии плазмы в синовиальную ясидкость, вследствие чего концентрация ГуК уменьшается. Вышеописанные процессы приводят к сниясению вязкоэдастических и лубрикантных свойств синовиальной жидкости и снижению ее защитньк свойств.

Формы остеоартроза

Выделяют две основные формы остеоартроза: первичный (идиопатический) и вторичный, возникающий на фоне различных заболеваний. Развитие ОА проявляется выраженными болями и деформацией суставов, приводящими к нарушению их функций.

Артроз, лечение, хондроитин сульфат

Чаще всего в процесс вовлекаются нагрузочные суставы (коленные, тазобедренные], мелкие суставы кистей (дистальные и проксимальные межфаланговые суставы кистей, первый пястно-запястный сустав кисти) и позвоночник.

Наиболее важное клиническое значение имеет поражение тазобедренных и коленных суставов, являющееся основной причиной снижения качества жизни и инвалидизации больных, страдающих остеоартрозом.

Лечение остеоартроза

Лечение ОА до сих пор остаётся сложной и нерешённой проблемой.

Основная цель лечения ОА заключается в уменьшении боли, улучшении функциональной недостаточности суставов, ограничении прогрессирования заболевания и в конечном счёте улучшении качества ясизни больньк.

Метод лечения у конкретного больного должен разрабатываться с учетом тяжести и распространенности суставного поражения, общего статуса больного и наличия сопутствующих заболеваний.

Оно должно быть направлено на решение следующих задач: замедление прогрессирования, уменьшение боли и воспаления, снижение риска обострений и поражения новых суставов; улучшение качества жизни и предотвращение инвалиднзации.

В настоящее время принята классификация "противоаргрозных" препаратов, которые подразделяются на две группы.

Первую группу составляют препараты, модифицирующие симптомы болезни быстрого (простые анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и замедленного действия (глюкозамин, хондроитин сульфаты, диацереин и др.).

Вторую группу препараты, модифицирующие структуру хряща.

Для некоторых препаратов с замедленным действием получены доказательства их структурномодифицируюш;его влияния на хрящ.

Симптоматическое лечение ОА направлено на уменьшение болевого синдрома и улучшение функции суставов. Для уменьшения болей используют: простые анальгетики (парацетамол); НПВП и симптоматические препараты медленного действия.

Весьма эффективными препаратами для симптематической (а возможно, и патогенетической} терапии ОА являются естественные компоненты суставного хряща, такие как хондроитин сульфат и др. Применение этих препаратов особенно актуально в свете многочисленных данных о тядсёлых побочных эффектах, связанных с применением

НПВП (поражение желудочно-кишечного тракта, кардноваскулярные осложнения и др.), особенно у лиц пожилого и старческого возраста.

Артроз, лечение, хондроитин сульфат

Особенно большой интерес представляет применение хондроитин сульфата (ХС), которое патогенетически хорошо обосновано, а эффективность доказана в серии контролируемых исследований (уровень доказательности А).

ХС входит в состав большинства биологических тканей и присутствует преимущественно в экстрацеллюлярном матриксе.

Наибольшее содержание ХС обнаружено в соединительной ткани, хряще, коже, стенках сосудов и костной ткани/ а также связках и сухожилиях. ХС представляет собой гликозаминогликан, который играет важную роль в физиологии суставного хряща: благодаря высокой гидрофильности участвует в транспорте воды, а также аминокислот и липидов в аваскулярных участках суставного хряща, с ним связаны вязкоэластические и механические свойства ткани. ХС представляет собой полисахаридную цепь, построенную из дисахаридов, образованных урановыми кислотами (глюкуроновой, галактуроновой и идуроновой), N-ацетилгексозаминами и нейтральными сахаридами.

Данные полисахаридные цепи существуют в тканях только благодаря образованию ковалентньк связей с белками. Формирование подобных связей приводит к образованию протеогликанав (Пг). Пг наряду с коллагеновыми фибриллами ответственны за основные свойства экстрацеллюлярного матрикса, объём которого составляет до 98 % всего объёма хрящевой ткани. Сочетание свойств Пг и коллагена обеспечивает растяжимость ткани и её устойчивость к компрессии.

В основе дегенеративных процессов в хряще лежит потеря Пг, а таюке нарушение процесса формирования Пг полноценных агрегатов и появление механических разрывов в коллагеновой сети.

Дисбаланс синтеза различных классов Пг приводит к структурным изменениям в цепях ХС: увеличивается их длина, а также содержание эпитопов, распознаваемых специфическими моноклональными антителами 1 .

ХС является гетерогенным классом полисахаридов. Это обусловлено главным образом наличием разного числа сульфатных групп, присоединяюпщхся в различных позициях, и различиями в молекулярном весе.

Различие в числе и позиции сульфатньк групп дисахаридов обусловливает разнообразие структуры и функции гликозаминогликанав. В зависимости от дисахаридных последовательностей выделяют несколько классов ХС: ХС типа А (хондроитин-4-сульфат), ХС типа С (хондроитин-6-сульфат) и ХС типа В, связанный с цепями дерматан сульфата, описаны ХС типа Д и Е.

Биодоступность препарата при пероральном приёме составляет 13 %, в фармакокинетических исследованиях было вьывлено, что препарат хорошо адсорбируется и обнаруживается в высоких концентрациях в синовиальной жидкости 2, 3 .
В исследованиях in vitro получены доказательства того, что ХС обладает противовоспалительной активностью и способен оказывать влияние на метаболизм хрящевой ткани. ХС и его фракции ингибируют хемотаксис клеток, уменьшают фагоцитоз и высвобождение лизоцима, а также защищают клеточные мембраны от воздействия кислородных радикалов.

Было обнаружено, что ХС ингибирует активность лейкоцитарной эластазы и увеличивает содержание РНК в хондроцитах, что коррелирует с повышением синтеза Пг и коллагена 4 . Помимо этого/ ХС ингибирует интерлейкин- 1 стимулированный синтез простагландннов и коллагеназы, а также активность агреканазы 5-7 .

ХС применяют в лечебной практике более 20 лет.
К настоящему времени проведено более 20 контролируемък исследований эффективности препарата при ОА, в которых доказан симптоматический эффект ХС при ОА коленных, тазобедренных и суставов кистей. В 1992 г. В. Mazieres с соавт. провели рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование (РКИ), в которое было включено 120 пациентов с ОА коленных суставов.

Использовалась интермиттирующая схема приёма ХС (три месяца приёма, два месяца наблюдения); доза препарата составила 1 г/сут. Эффективность лечения оценивалась по потребности больных в НПВП. По завершению трёх месяцев терапии пациенты из группы ХС испытывали значительно меньшую потребность в НПВП, причём эта тенденция сохранялась в течение последующего наблюдения. Также было отмечено достоверное снижение интенсивности боли в коленньк суставах по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), уменьшение функционального индекса Лекена и улучшение оценки общего состояния здоровья пациентами.

Переносимость препарата была хорошей, и все больные закончили исследование.
Симптом-модифицируюище свойства ХС были подтверждены в другом РКИ L. Bucsi и С. Poor (1998).
Авторы провели сравнение эффективности ХС в дозе 800 мг/сут (40 больньк) с плацебо (40 больных), длительность терапии составила 6 месяцев.

В исследование вошли пациенты с 1-3 рентгенологической стадией гонартроза по Келлгрену. Клинические симптомы оценивались в начале/ через 1, 3 и б месяцев терапии, у больных, получавших ХС/ отмечено достоверное улучшение по индексу Леке на, выраженности боли по ВАШ и времени прохождения 20 метров.

Потребность в приёме парацетамола была ниже в группе больных, принимавших ХС, но различия не были достоверными.

Артроз, лечение, хондроитин сульфат

Аналогичные результаты получены в исследовании Р. Morreale с соавт., которые оценили эффективность ХС у 146 пациентов с гонартрозом.

Из них 74 больньк получали ХС в дозе 1200 мг/сут в течение трёх месяцев, наблюдение составило таклсе три месяца; 72 больньк принимали диклофенак 150 мг/сут. В группе диклофенака отмечено уменьшение боли в коленных суставах к 10-му дню терапии и возобновление её спустя небольшой промежуток времени после окончания приёма препарата. В группе ХС симптоматический эффект отмечен через месяц терапии и сохранялся в течение трёх месяцев после её окончания.

Выявлено снижение индекса Лекена на 78 % через три месяца лечения, через три месяца наблюдения он оставался на 64,4 % ниясе первоначального значения. В группе диклофенака снижение индекса составило 62,6 %, через три месяца после прекращения приёма диклофенака - только 29,7 %.

Таким образом, в этом исследовании была продемонстрирована более высокая эффективность ХС, а таклсе выраженный эффект последействия препарата по сравнению с традиционной терапией НПВП.

Способность ХС контролировать течение ОА продемонстрировано в ходе одногодичного РКИ, которое включало 42 больньк с симптоматическим ОА коленньк суставов обоих полов в возрасте 35-78 лет.

Для оценки ширины суставной щели коленного сустава использовался компьютеризированный анализ. Группа ХС принимала препарат в дозе 800 мг/сут.

Помимо клинической оценки ОА (выраженность боли и функциональная недостаточность), проводилась оценка ширины суставной щели в медиальном отделе тибио-феморального сустава, а также уровень биохимических маркеров костного и хрящевого метаболизма. Исследование подтвердило, что ХС вызывает достоверное уменьшение болевого синдрома и функциональной недостаточности. Через год в группе ХС не наблюдалось изменения ширины суставной щели, в то время как в группе плацебо отмечено заметное её сужение.

Отмечалась стабилизация костного и хрящевого обмена на фоне приёма ХС. И хотя исследование было пилотным и включало небольшое число бодьных, авторам удалость показать, что ХС способен не только влиять на симптомы ОА, но и оказывать сгруктурно-модифицирующее действие, т. е. стабилизировать ширину суставной щели в тибио-феморальном суставе.

В другой работе после года лечения 100 пациентов с остеоартрозом коленных суставов в виде двух трёхмесячньк курсов ХС 800 мг/сут отмечено снижение индекса Лекена на 36 % против 23 % в группе плацебо. Подобное соотношение получено и по другим вторичным показателям.

В группе ХС не отмечено рентгенологических признаков суясения суставной щели, в то время как в группе плацебо сужение было значительным. Таким образом, получены доказательства того, что ХС уменьшает боль и улучшает функцию коленного сустава. Замедление рентгенологического прогрессирования сужения суставной щели при использовании ХС расценено как дополнительное доказательство в пользу его структурно-модифицирующих свойств.

Мета-анализ 7 исследований, включавших 372 пациента с ОА коленшлх суставов, леченных ХС в дозе 800-1600 мг/сут в течение 6 месяцев и более, показал достоверное уменьшение боли и функционального индекса Лекена по сравнению с плацебо.

Другой мета-анализ 15 рандомизированных контролируемых исследований за период с 1966 по 1999 гг. (404 больных ОА с преимущественным поражением коленных и тазобедренных суставов) свидетельствует о влиянии препарата (по сравнению с плацебо} на болевой синдром, функциональный индекс Лекена, потребность в НПВП и анальгетиках.

В 1998 г. опубликованы результаты проспективного РКИ ХС у больньк ОА суставов кистей. В исследавание вошли 119 больньк, 34 больньк принимали XC 1200 мг/сут, 85 -плацебо. Длительность терапии составила три года, в течение которых ежегодно проводилась рентгенография кистей.

В группе ХС за трехлетний период вьывлено достоверное уменьшение числа новьк эрозий в суставах кистей.

Эти данные были подтверждены исследованиями G. Rovetta с соавт. на основании лечения 24 больньк ХС в дозе 800 мг/суг в течение двух лет.

Дальнейшие исследования ХС были направлены на изучение структурно-модифицирующих свойств препарата при ОА коленных суставов. Исследование, проведенное В.А. Michel с соавт./ было первым, в котором использовалась структурная «конечная точка» (динамика изменения ширины суставной щели( в качестве главного критерия оценки действия ХС.

Было показано, что терапия ХС в дозе 800 мг/сут в течение двух лет оказывала статистически достоверное стабилизирующее влияние на ширину суставной щели у больных гонартрозом. В 2006 г. на сессии EULAR. A. Kahan с соавт. доложили результаты исследования STOPP/ согласующиеся с результатами предыдущей работы. На основании анализа результатов лечения ХС в течение двух лет 622 больных гонартрозом было показано замедление прогрессирования заболевания у пациентов, леченных ХС, по сравнению с группой плацебо.

Данные двух последних мета-анализов РКИ, проведённьк за период с 1992 по 2005 гг., подтверждают симптом-модифицирующие свойства ХС. G. Bana с соавт. проанализированы результаты применения ХС при ОА тазобедренных и коленных суставов. Отмечено достоверное уменъгпение интенсивности боли в суставах и индекса Лекена.

Как известно, ХС является не токсичной субстанцией поскольку это природный компонент, ВХОДЯЩИЙ в состав соединительной ткани человека и животных.

Результаты многочисленньк приведенных исследовании свидетельствуют о прекрасной переносимости препарата.

Более того, длительное использование ХС в некоторых европейских странах (во Франции - с 1969 г., в Швейцарии - с 1982, в Италии - с 1990-го) не выявило развития каких-либо токсических реакций.

Наиболее популярным препаратом ХС, применяемым для лечения ОА в России, является препарат Структум: (Пьер Фабр Медикамент), который представляет собой ХС птичьего происхождения (Х4С и ХбС) с молекулярной массой около 20 kDA.

Kpyпное многоцентровое (9 центров) открытое рандомизированное 6-месячное исследование эффективности и безопасности Структума было проведено в России. В исследование было включено 555 пациентов с ОА коленного или тазобедренного суставов

1-3 стадий. В основную группу вошли 192 пациента, в контрольную - 363. На фоне лечение отмечено достоверное снижение индекса Лекена (в два раза при гонартрозе и в 2,5 раза при коксартрозе, р < 0,05), боли в покое (в 3,8 раз при гонартрозе и в 3 раза при коксартрозе, р < 0,05), боли при ходьбе (р < 0,05) и потребности в НПВП (в 5,7 раз при гонартрозе и в 4,6 раз при коксартрозе). В целом, клиническое улучшение отмечено у 90,2 % пациентов.

После завершения исследования лечебный эффект сохранялся в течение 4,1 месяца при коксартрозе и 4,6 месяца при гонартрозе.

Анализ динамики ОА за год после окончания лечения Структумом показал, что терапия в течение даже относительно короткого периода времени способствовала в дальнейшем сниясению частоты обострений заболевания, а следовательно, госпитализаций и обращений больных в поликлиники, что безусловно имеет важное значение с точки зрения улучшения качества жизни больных ОА.

Выводы

Таким образом, экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют о статистически достоверном уменьшении болевого синдрома у больных ОА коленных, тазобедренных суставов и суставов кистей на фоне терапии ХС по сравнению с плацебо. При ОА коленных суставов отмечено улучшение функционального индекса Лекена и уменьшение суточной потребности в НПВП и анальгетиках. Кроме того, эффект после отмены ХС сохраняется в среднем в течение трёх месяцев в отношении болевого синдрома и функции суставов.

Приведённые данные доказывают эффективность ХС при ОА, на основании чего он внесён в рекомендации EULAR по лечению ОА коленных, тазобедренных: суставов и суставов кистей.

Случай из практики

  Много споров видим насчет того, стоит ли назначать препараты глюкозамина людям после 45-50 лет, имеет ли это смысл как таковой, оказывают ли они негативное действие на другие системы.

  На самом деле, по себе знаю, что многие пероральные препараты глюкозамина на самом деле быстро начинают растворяться в желудке, концентрация действующего вещества там локально увеличивается, что может негативно повлиять (что порой и бывает) на слизистую. А что, насчет действия на сустав? Я как-то привыкла поглядывать на Американские рекомендации лечения. Просто они обычно ориентируются на рекомендации FDA, которое весьма тщательно следит за эффективностью и безопасностью препаратов.

  Так вот, глюкозамин включён в фармакологические методы американских рекомендаций лечения ОА коленных и тазобедренных суставов. Второе, я смотрел на свой опыт и опыт коллег.

  Приведу пример из практики.
  Пациент был самым обычным мужчиной 54 лет. Почти самым обычным, он был мастером спорта по бегу. Вот только около 17 лет как прекратил заниматься спортом.
  -"Так и бывает. В начале семья, а потом и работа строителем, все как-то закрутилось. А что, на стройке хоть что-то можно заработать".
  А сейчас бывшего спортсмена, нынешнего строителя беспокоили скованность и боли в коленных и тазобедренных суставах, больше слева.
  -"Знаете, по утрам так вообще думаю не встану, такие боли. А потом немного расхожусь и вроде бы ничего".

  Жалобы появились около 3-х лет назад, и все эти три года постоянно чувствует боли в крупных суставах.
  -"Такое ощущение, что эти боли становятся каждый месяц, даже каждый день, все сильнее. А как осень наступает, то вообще пиши пропало".
  В сырую погоду у пациента наблюдалось ухудшение. Спустя года два от появления болей пациент обращался в поликлинику, где ему был поставлен диагноз: «Остеоартроз преимущественно тазобедренных, коленных суставов 2 ст, НФ -2». Из лечения были назначен нимесулид и препарат на основе глюкозамина сульфата! После недельного приема подобранного лечения у пациента появились жгучие боли в желудке, после чего он самостоятельно прекратил прием препаратов.
  -"Только деньги на воздух выкинул! Напокупал, сдуру, несколько упаковок, сразу на курс лечения!"
  Кроме проблем с суставами пациент отмечает склонность к запорам.
  В анамнезе: вазомоторный ринит, АГ (принимает периндоприл 2 мг), хронический гастрит.

  Осмотре: мужчина 180 см, 95 кг. Обильное оволосение торса и конечностей. Тоны сердца ритмичные, глухие ЧСС 78. АД 140/90 мм рт.ст. Дыхание везикулярное. Определяется небольшая варусная деформация коленных суставов, нарушение объёма движений в тазобедренных, коленных суставах, боли и хруст в них при форсированном движении. Отмечается чувствительность в эпигастрии при пальпации живота, печень у края реберной дуги, безболезненна. Стул – раз в 2 дня, диурез – норма.
  Лабораторное исследование из отклонений только СОЭ 16, Холестерин 6,8. Выполнены рентгенограммы тазобедренных, коленных суставов - картина остеоартроза тазобедренных и коленных суставов 2 ст.
  К удивлению, при ЭГДС только незначительная гиперемия слизистой, микро – поверхностный гастрит, Нр0.

  На фоне ИПП назначен прием целекоксиба в дозе 200 мг. От назначения стандартных препаратов на основе глюкозамина сульфата решили отказаться, в силу нескольких причин. Хотелось избежать раздражение желудка (как известно, большинство таких препаратов, начиная растворяться в желудке начинают негативно влиять на слизистую) а также уйти от дополнительного приема поваренной соли. Да, я и сама удивилась, когда узнала, но в каждом хондропротекторе на основе глюкозамина сульфата содержится значимое количество натрия хлорида, который нужен для стабилизации молекулы вещества. Читала даже статью, в которой было высчитано, что при приеме 1500 мг глюкозамина сульфата, стабилизированного хлоридом натрия, человек получает до 400 мг (25% по массе) поваренной соли! А что такое соль для пациента с артериальной гипертензией нам хорошо знакомо.

  Вместо этого решено было использовать Сустилак, содержащий глюкозамина гидрохлорид. Пациента пришлось убеждать, в том, что таблетка этого препарата не окажет плохого действия на его желудок благодаря специальной технологии высвобождения вещества. Больше всего, конечно, пациента подкупил удобный прием (1 раз в сутки) и тот факт, что одной упаковки сразу хватит на курс лечения. То есть, если препарат не подойдет – не придется выкидывать лишние упаковки. А если подойдет – не придется бежать опять в аптеку.

  Через 3 недели такой терапии пациент выглядел лучше. Боль при форсированном движении уменьшилась, стало легче ходить. Менее интенсивные стали и боли в суставах по утрам. Целекоксиб и ИПП отменены, сустилак продлен до 2х месяцев, после чего рекомендован курс хондроитин сульфата в/м 25 инъекций через день (встречал исследования, подтверждающие более высокую эффективность раздельного назначения глюкозамина и хондроэтина). Спустя 2 месяца повтор курса сустилака с последующими инъекциями хондроэтина

  Результат – значительное улучшение состояния. Пациент значительно легче стал вставать по утрам, болезненность в тазобедренных и коленных суставах на протяжении дня перестала обращать на себя внимание. Благодаря возросшей двигательной активности пациент похудел на 4 кг, давление стало стабильно не выше 135/90. СОЭ – 5.

Внимание! информация на сайте не является медицинским диагнозом, или руководством к действию и предназначена только для ознакомления.

Популярная информация
для пациентов



Внимание! Все материалы размещенные на странице не являются рекламой,
а есть не что иное как мнение самого автора,
которое может не совпадать с мнением других людей и юридических лиц!

Материалы, предоставленные на сайте, собраны из открытых источников и носят ознакомительный характер. Все права на данные материалы принадлежат их законным правообладателям. В случае обнаружения нарушения авторских прав - просьба сообщить через обратную связь. Внимание! Вся информация и материалы, размещенные на данном сайте, представлены без гарантии того, что они не могут содержать ошибок.
Есть противопоказания, необходимо проконсультироваться со специалистом!

спасибо врачу, доктору
имеются противопоказания